Lumea conform YAP

Din punct de vedere mecanic, cele două cascade de semnalizare Wnt și Hippo au, de asemenea, multe puncte în comun: folosesc aceleași procese de control molecular, foarte conservate în timpul evoluției, prin intermediul unuia sau mai multor al doilea mesager, în esență YAP în cale. Hippo și β-catenină pentru Wnt cale. Acestea sunt fie reținute în citoplasmă, unde sunt degradate de aceeași cale ubiquitin-ligază, fie translocate în nucleu unde își vor activa genele țintă prin cofactori, deoarece nu sunt capabili să se lege de ADN. Cu toate acestea, în timp ce activarea căii Wnt are ca rezultat activarea țintelor β-cateninei, activarea căii Hippo, dimpotrivă, păstrează YAP în citoplasmă împiedicându-l să își activeze țintele. Sunt aceste elemente suficiente pentru a face aceste două căi partenere de șoc, iar proteinele YAP/TAZ și β-catenina interacționează direct? Literatura recentă pare să răspundă favorabil la această întrebare legitimă.

activarea căii

Primele publicații indicau că banda Hippo încetinea banda Wnt. Lucrări mai recente ilustrează relațiile mai complexe dintre aceste două căi de semnalizare cu consecințele care pot fi observate în oncologie. Literatura recentă ia ca ficat și intestin ca modele: această revizuire se va concentra asupra acestor două organe digestive.

Revenim însă la elementele de bază: calea Wnt canonică are ca releu principal β-catenina. În absența ligandului, acesta din urmă rămâne citoplasmatic, asociat cu un complex multiproteic care cuprinde proteinele APC (polipoză adenomatoasă coli), axina 1 sau 2 (proteina de inhibare a axei 1/2), CK1α (cazeina kinază 1α) și GSK3β (glicogen sintază kinază 3β). CK1α și GSK3β fosforilează β-catenina care este apoi ubiquitinată și degradată de proteazom. Legarea ligandului Wnt de receptorul său Frizzled (Fzd) și de coreceptorul LRP5/6 (proteina 5/6 legată de receptorul lipoproteinelor cu densitate mică) face posibilă recrutarea proteinei dezmembrate (Dvl). Hiperfosforilarea Dvl inhibă degradarea complexului multiproteic, care devine apoi incapabil să fosforileze β-catenina. Astfel, în loc să fie tundut de complexul E3 ubiquitin ligază-β-TrcP (proteină care conține repetarea β-transducinei), β-catenina va intra în nucleu și își va activa țintele prin intermediul complexului LEF-TCF (factorul specific celulelor T) ) (Figura 1A).

Calea Hippo funcționează la fel, dar oglindită, implicând fosforilări în cascadă și, în treacăt, niște coactivatori esențiali. Schematic, Mst1/2 induce fosforilarea și exportul nuclear al celui de-al doilea mesager YAP1 și TAZ care va fi apoi degradat în citoplasmă pe calea ubiquitin-ligază. Prin urmare, atunci când calea Hippo este activă, efectorul YAP, fosforilat de Lats1/2 kinaze, se află în citoplasmă și nu își poate exercita efectele proliferative și anti-apoptotice. În schimb, atunci când proteina YAP nu este fosforilată, este nucleară și își activează țintele transcripționale prin legarea sa la factorii de transcripție TEAD1-4 (Figura 1B).

În cele din urmă, căile β-cateninei și YAP au în comun faptul că sunt reglate de contactul dintre celule. Legarea E-cadherinei între două celule stimulează calea de semnalizare Hippo, care apoi încetinește proliferarea prin inhibarea activității YAP în nucleu (Figura 1B) [3].

Diverse studii au arătat că calea Hippo-Mst/YAP a menținut calea Wnt/β-catenină în conformitate. De exemplu, ștergerea Mst1/2 în intestin crește activitatea β-cateninei în acest țesut. Trei publicații au fost decisive în acest domeniu, plasând cel puțin două niveluri restricția căii Wnt de calea Hippo. Varelas și colab. [4] a arătat astfel că proteina TAZ a interacționat cu Dvl și i-a inhibat fosforilarea, limitând în continuare activarea căii Wnt. Imajo și colab. [5] au demonstrat, la rândul lor, că proteinele YAP și TAZ fosforilate se leagă direct de β-catenină și o sechestrează în citoplasmă (Figura 2). Prin urmare, aceste două studii relevă un rol citoplasmatic pentru proteinele YAP și TAZ, care limitează activarea nucleară a β-cateninei. Un al treilea nivel de acțiune, sinergic de această dată, a fost descris în celulele cancerului de inimă și de colon, unde proteinele YAP și β-catenina, odată în nucleu, sunt recrutate în ținte comune, cum ar fi SOX2 sau ciclina D1 [6] (Figura 2). Cu toate acestea, nu s-a demonstrat încă că proteina YAP ne-fosforilată este capabilă să faciliteze transportul nuclear al β-cateninei.