MicroARN și diabet - Structuri mici - medicinescențe cu efecte mari
Charlotte Hinault 1, 2, 3, Olivier Dumortier 1, 2 și Emmanuel Van Obberghen 1, 2, 3 *
1 Institutul de Cercetare a Cancerului și Îmbătrânirii (IRCAN), CNRS UMR7284, Inserm U1081, „echipa de îmbătrânire și diabet; », Facultatea de Medicină, 28, avenue de Valombrose, 06107 Nisa, Franța
2 Universitatea din Nisa-Sophia Antipolis, Franța
3 Laborator de biochimie, centru spital universitar, Nisa, Franța
La scurt timp după descoperirea lor, microARN-urile (miARN-urile) și-au câștigat aprecierea ca regulatori naturali ai expresiei genelor. Deși mecanismele complexe de acțiune și impactul miARN-urilor asupra dezvoltării, fiziologiei și bolii nu sunt clare, s-au făcut progrese notabile în descifrarea rolului unora dintre ele în secreția și acțiunea insulinei. Aici vom examina relația intimă dintre miARN și metabolismul carbohidraților. De asemenea, discutăm rolul potențial al miARN în fiziopatologia diabetului, precum și utilitatea lor potențială ca biomarkeri ai acestei boli.
La scurt timp după descoperirea lor, microARN (miARN) a apărut ca regulatori naturali naturali ai expresiei genelor. Deși mecanismele complexe de acțiune și impactul miARN asupra dezvoltării, fiziologiei și bolii sunt încă evazive, s-au făcut progrese semnificative în descifrarea rolurilor unor miARN în secreția și acțiunea insulinei. Aici vom examina relația strânsă existentă între miARN și metabolismul glucozei, precum și rolul lor putativ în patogeneza diabetului și utilitatea lor posibilă ca biomarkeri ai acestei boli.
Acest articol face parte din problema tematică „Diabetul: abordări terapeutice emergente”.
Diabetul este una dintre cele mai frecvente boli cronice și reprezintă o provocare majoră pentru sănătatea publică. Se caracterizează prin hiperglicemie cronică datorată insuficienței pancreatice în diabetul de tip 1 (T1D), și prin combinația de rezistență la insulină și secreția insuficientă a hormonului în cazul diabetului de tip 1. Diabetul de tip 2 (T2DM). Etiologia diabetului are o componentă genetică și una de mediu.
În ultimele două decenii, o nouă clasă de ARN necodificatoare numite microARN (miARN) s-au adăugat mecanismelor complexe de reglare a homeostaziei carbohidraților. MiARN-urile sunt o familie de produse genice monocatenare de aproximativ 20 până la 22 de nucleotide. Astăzi, la om au fost identificate peste o mie de miARN. Majoritatea interacționează cu secvențe specifice din partea 3 'netradusă a ARN (3'UTR) (Figura 1). Împerecherea miARN-urilor cu mARN-urile lor țintă are ca rezultat reprimarea traducerii și/sau degradarea mARN-ului [1]. Conform previziunilor bioinformaticii, aproximativ 30% din genele umane pot fi sub controlul miARN-urilor. Modificările expresiei miARN sunt asociate cu multe afecțiuni patologice, cum ar fi cancerul [35], bolile cardiovasculare și diabetul.
Deși complexitatea mecanismelor de acțiune a miARN nu este înțeleasă, s-au făcut progrese semnificative în identificarea rolului precis al anumitor miARN în contexte biologice definite. În această revizuire, vom rezuma progresele recente în înțelegerea rolului miARN în controlul metabolismului carbohidraților și apariția diabetului.
Reglarea secreției de insulină și acțiunea de către miARN
Insulina este singurul hormon hipoglicemiant al organismului care joacă un rol major în reglarea homeostaziei carbohidraților. Prezența hormonului și sensibilitatea țesuturilor țintă sunt necesare pentru a genera programul biologic adecvat. MiARN-urile sunt implicate în reglarea expresiei moleculelor cheie care reglează secreția și acțiunea insulinei (Figura 2). În schimb, insulina modulează expresia anumitor miARN, generând astfel o legătură bidirecțională funcțională.
miARN implicate în secreția și acțiunea insulinei cu țintele lor respective în celulele sensibile la insulină. MiARN-urile implicate în diabet sunt subliniate.
Pe lângă afectarea secreției de insulină, miARN-urile reglează expresia multor molecule critice pentru rețeaua complexă de semnalizare a hormonului. Minimalist, majoritatea acțiunilor metabolice ale insulinei implică PI3K (fosfatidilinozitol-3 kinază) și PKB (protein kinaza B), în timp ce efectele sale asupra diferențierii și creșterii celulare trec prin calea MAPK (proteina kinază activată cu mitogen).
În aval de PI3K, PDK1 (kinaza-1 dependentă de fosfoinozidă) joacă un rol major în activarea PKB. Am demonstrat în celulele INS-1E că miR-375 interacționează direct cu mARN-ul PDK1 implicat în reglarea glucozei a expresiei insulinei și a creșterii celulare [4]. În schimb, niciun miARN nu pare să lege ARNm de PKB. Mai departe în aval, rezultatele noastre arată că miR-139 se leagă direct de mARN-ul FOXO-1 (cutie furculiță O1) în celulele hepatice [17].
Astfel, prin reglarea expresiei moleculelor cheie în secreția de insulină și căile de semnalizare, miARN guvernează aspecte majore ale homeostaziei carbohidraților. În schimb, insulina este capabilă să moduleze expresia anumitor miARN-uri, creând astfel o reglare încrucișată. De exemplu, la om, insulina scade expresia a 39 miARN în mușchiul scheletic [18].