Microbiota în bolile ficatului și a tractului digestiv a anunțat revoluția - Revue Médicale

rezumat

După era bacteriologiei clasice, tehnicile de explorare a microbiotei au fost revoluționate prin secvențierea ARNr-urilor 16S microbiene. Datele astfel generate sunt considerabile și conduc la formularea de noi ipoteze în multe domenii ale medicinei. Acest articol va contura foarte scurt aceste ipoteze luând câteva exemple semnificative în domeniile steatohepatitei și bolii inflamatorii cronice intestinale.

Introducere

Bariera intestinala

O condiție prealabilă pentru o homeostază simbiotică între microbiotă și gazdă este o barieră intestinală funcțională și intactă. Această barieră (Figura 1) este compusă dintr-un epiteliu intestinal strâns, conectat prin joncțiuni strânse cuprinzând pe suprafața sa purtători specifici pentru recunoașterea substraturilor și antigenelor (barieră fizică); este, de asemenea, acoperit de un strat de mucus hidrofob (barieră chimică) alcătuit din mucină, defensine și alte peptide extrem de bactericide, precum și o concentrație ridicată de IgA. Acest biofilm separă lumenul intestinal de epiteliul de suprafață, prevenind stimularea permanentă și nedorită a sistemului imunitar înnăscut. Celulele epiteliale produc și secretă molecule bactericide (α-defensine, lizozime etc.). Imunitatea specifică mediată de IgA, controlată de celulele plasmatice din submucoasă, este în plus un mecanism esențial al răspunsului imun adaptiv. Răspunsul imun înnăscut discriminează bacteriile inofensive și agenții patogeni din microbiotă.

microbiota

Endotoxemie, permeabilitate intestinală și leziuni hepatice

Endotoxinele sunt lipopolizaharide (LPS) din peretele bacteriilor gram negative. Creșterea excesivă, disbioza și permeabilitatea intestinală crescută influențează concentrația endotoxinelor în circulația portalului. 4 În mod normal fagocitat de celulele Kupffer, sarcina LPS poate depăși capacitatea lor fagocitară și poate câștiga circulație sistemică. Această „endotoxemie” 5 poate fi indusă de o dietă bogată în grăsimi, precum și de consumul de alcool. 6 LPS determină activarea celulelor Kupffer prin intermediul a două tipuri de receptori: grupul de diferențiere-14 (CD-14) și receptorul de tip toll-4 (TLR-4), care provoacă cascade de semnalizare care duc la producerea de oxigen reactiv specii și citokine (în special TNFα) capabile să activeze tranziția steatoză-steatohepatită. 7 celule țintă LPS includ, de asemenea, hepatocite, neutrofile, celule endoteliale sinusoidale și celule stelate, responsabile de fibroza hepatică. 7

TLR-urile, un grup de receptori care recunosc în mod specific anumiți constituenți bacterieni sau virali, reprezintă un factor critic în controlul răspunsului inflamator. În timp ce calea de activare LPS-TLR-4 este cea mai studiată în acest context, alte TLR (în special -2, -5) implică peptidoglican, flagelină sau acid lipoteicoic al bacteriilor gram-pozitive. În cele din urmă, activarea TLR-9, de exemplu, este o cale care duce de la LPS la fibrogeneză. 6

Steatohepatita alcoolică (ASH)

Nivelurile plasmatice ale LPS sunt mai mari la pacienții cu diferite stadii ale acestei patologii, comparativ cu subiecții martor. 7 Acest lucru poate rezulta dintr-o disfuncție a barierei intestinale și/sau o modificare a florei bacteriene indusă de alcool, indiferent dacă este calitativă (distribuția speciilor) sau cantitativă (proliferare în intestinul subțire). 5

In vitro, alcoolul sensibilizează hepatocitele, celulele Kupffer și alte celule hepatice rezidente la efectele LPS 8, creând astfel un ciclu vicios care susține procesul necrotico-inflamator. La animalele cu o dietă grasă bogată în alcool, prezența TLR-4 este esențială pentru apariția steatozei și apoi a inflamației. La pacienții cu ASH, creșterea valorilor endotoxemiei coincide cu dezvoltarea leziunii hepatice. Trecerea de la steatoza alcoolică la steatohepatită pare să depindă de prezența LPS, văzut ca factor declanșator al cascadei necrotico-inflamatorii. 5 Insuficiența alcoolică a funcției celulelor Kupffer amplifică și mai mult endotoxemia.

Creșterea permeabilității intestinale observată la pacienții cu ASH a fost considerată a fi o consecință a bolilor hepatice și a hipertensiunii portale. Studii experimentale recente sugerează că rezultă din toxicitatea alcoolului și este o condiție prealabilă pentru dezvoltarea leziunilor hepatice cauzate de alcool. 7 Metabolismul alcoolului și producerea de acetaldehidă induc stres oxidativ în mucoasa digestivă, 9 joncțiuni strânse și aderente. 10 În plus, bacteriile comensale sunt responsabile de> 50% din producția de acetaldehidă în tractul digestiv, agravând astfel disfuncția barierei mucoasei indusă de alcool. Cu toate acestea, nu cunoaștem cu precizie localizarea (intestinul subțire gastric, proximal/distal) sau cinetica (tranzitorie sau de lungă durată) a tulburărilor de permeabilitate intestinală induse de alcool. 6

Steatohepatită nealcoolică (NASH)

Cu mult înainte ca NASH să fie raportat ca sindrom metabolic, „boala hepatică pseudo-alcoolică” a fost descrisă în focare digestive, cum ar fi excluderea chirurgicală a unei bucle intestinale și la pacienții cu permeabilitate intestinală afectată, precum cele induse de AINS. Endotoxemia 9 și nivelurile plasmatice crescute de TNFα în timpul NASH pot rezulta din creșterea bacteriană a intestinului subțire, frecvent în tulburările motorii intestinale asociate cu neuropatia diabetică, precum și tulburările de permeabilitate intestinală asociate acestei boli. 11 TNFα stimulează activitatea enzimelor lipogene implicate în geneza steatozei și joacă un rol în tranziția de la steatoză la steatohepatită nealcoolică. 12 hepatocite steatotice in vitro expuse la TNFα devin hiper-răspunsuri la aceeași citokină. 13 Această buclă de amplificare ar putea participa la activarea proceselor pro-inflamatorii, dar și la activarea apoptozei.