Miopatii în timpul terapiei cu statine

Folosim cookie-uri pentru a dezvolta continuu DAZ.online și pentru a-l adapta din ce în ce mai bine la nevoile dumneavoastră. DAZ.online este finanțat prin publicitate, iar cookie-urile sunt, de asemenea, setate pentru aceasta. Prin urmare, utilizarea site-ului este posibilă numai cu acordul utilizării cookie-urilor. Detalii despre utilizarea cookie-urilor pot fi găsite în politica noastră de confidențialitate.

Folosim cookie-uri pentru a vă îmbunătăți experiența și a furniza conținut personalizat. Suntem finanțați și prin publicitate care are nevoie de cookie-uri. Prin urmare, pentru a utiliza DAZ.online trebuie să fiți de acord cu utilizarea cookie-urilor.

"Milă! Dar DAZ.online nu poate face fără cookie-uri în totalitate, inclusiv deoarece ne finanțăm din venituri din publicitate. Prin urmare, în prezent nu puteți utiliza DAZ.online fără acest acord.

Ne pare rău, dar nu puteți accesa DAZ.online fără a fi de acord cu utilizarea cookie-urilor.

• DAZ.online
• DAZ/AZ
• DAZ 36/2014
• Miopatii sub .

Medicamente și terapie

Strategii pentru evitarea efectelor secundare musculare

Statinele sunt utilizate pentru a însoți dieta, pentru tratamentul hiperlipidemiei primare sau combinate și pentru tratamentul hipercolesterolemiei familiale homozigote împreună cu dieta și alte măsuri de scădere a lipidelor (de exemplu, afereza LDL). Ele pot fi, de asemenea, utilizate pentru a reduce mortalitatea și morbiditatea cardiovasculară la pacienții cu boli cardiace aterosclerotice evidente sau diabet zaharat, ale căror niveluri de colesterol sunt normale sau ridicate.

Statinele sunt inhibitori ai 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzimei A (HMG-CoA) reductază. Aceasta este o enzimă care catalizează o etapă timpurie și limitativă a ratei în biosinteza colesterolului: conversia HMG-CoA în mevalonat. Statinele scad nivelul colesterolului LDL atât la nivelurile inițiale normale, cât și la cele crescute. LDL provine din VLDL (lipoproteine ​​cu densitate foarte mică) și se descompune în principal prin intermediul receptorilor LDL specifici. Mecanismul de acțiune al scăderii LDL al statinelor se bazează probabil atât pe scăderea concentrației colesterolului VLDL, cât și pe inducerea receptorilor LDL. Cu alte cuvinte, atât o sinteză redusă, cât și o descompunere crescută a colesterolului LDL. Nivelurile sanguine ale apolipoproteinei B sunt, de asemenea, reduse semnificativ în timpul tratamentului cu statine. Statinele provoacă, de asemenea, o creștere moderată a colesterolului HDL și o scădere a trigliceridelor din plasmă. În general, aceste modificări au ca rezultat un raport îmbunătățit dintre colesterolul total și HDL și LDL cu colesterolul HDL.

Factori de risc non-medicamentoși

Din domeniul bolilor, trebuie menționate hipertensiunea, diabetul zaharat, afecțiunile renale și hepatice, bolile musculare, hipotiroidismul, alcoolismul sau chiar bolile rare precum boala de stocare a glicogenului (boala McArdle). Alți factori de risc sunt vârsta avansată (> 80 de ani), activitatea fizică viguroasă, intervențiile chirurgicale cu evenimente metabolice severe și un indice de masă corporală scăzut (IMC).

Interacțiunile ca factori de risc

Fibratele, în special gemfibrozilul, prezintă un risc crescut de miopatie ca efect secundar. Singura excepție este fenofibratul. Malgiile au fost, de asemenea, descrise ca un efect secundar ocazional pentru amlodipină. În plus, s-a observat un risc mai mare de miopatie în studiile cu acid nicotinic, colchicină, danazol și acid fusidic în combinație cu statine. Se spune, de asemenea, că toate aceste medicamente cresc nivelul statinei în plasmă, fără mecanism cunoscut. Prin urmare, trebuie evitată combinația acestor ingrediente active cu statine.

Atorvastatina, simvastatina și lovastatina (Tab. 1) sunt metabolizate prin CYP3A4. Rezultă că inhibitorii relevanți clinic ai CYP3A4 cresc puternic nivelul plasmatic și riscul de miopatie în consecință. Acestea sunt

• Inhibitori ai proteazei HIV: indinavir, nalfinavir și ritonavir;
• Antibiotice macrolide: eritromicină, telitromicină și claritromicină;
• medicamentele antifungice azolice: ketoconazol, itraconazol, fluconazol și voriconazol;
• precum și ciclosporină, naringină și bergamottină (din citrice, în special grapefruit), amiodaronă, cimetidină, verapamil, nefazodonă, diltiazem, fluvoxamină și norfluoxetină, metabolitul activ al fluoxetinei.

Pentru a reduce riscul de miopatie, aceste combinații trebuie evitate sau trebuie redusă doza de statină.

Simvastatină. Administrarea simultană a mai multor doze de amlodipină (10 mg fiecare) împreună cu 80 mg de simvastatină a dus la o creștere de 77% a expunerii la simvastatină. Doza de simvastatină trebuie limitată la 20 mg pe zi atunci când este combinată cu amlodipină.

Pravastatină. Administrarea concomitentă de pravastatină și ciclosporină duce la o creștere de aproximativ patru ori a disponibilității sistemice a pravastatinei. Cu toate acestea, la unii pacienți creșterea disponibilității poate fi chiar mai mare. Mecanismul este necunoscut. Această combinație nu trebuie utilizată.

Rosuvastatină. Nu se așteaptă interacțiuni medicamentoase bazate pe metabolismul mediat de citocromul P450 pentru rosuvastatină. Mecanismul exact al interacțiunii este necunoscut, dar utilizarea simultană a inhibitorilor de protează (de exemplu atazanavir și ritonavir) poate crește foarte mult biodisponibilitatea rosuvastatinei (creștere de trei până la șapte ori în zona de sub curbă (ASC)). Prin urmare, este necesară ajustarea dozei sau evitarea combinației.

Fluvastatină. Cel mai mic risc de miopatie se observă la fluvastatină. Deoarece mai multe căi metabolice alternative prin intermediul izozimelor citocromului P450 (CYP450) sunt disponibile pentru biotransformarea fluvastatinei, metabolismul fluvastatinei este relativ insensibil la inhibarea CYP450. Pe de altă parte, fluvastatina prezintă, de asemenea, cea mai mică potență. Pentru terapia cu statine există deci o legătură între doză, potență, reducerea lipidelor asociate și riscul de miopatie.

Testele genetice minimizează riscul

Enzima țintă, HMG-CoA reductază, este supusă variațiilor genetice care afectează efectul de scădere a colesterolului statinelor luate. La pacienții cu anumite polimorfisme, nivelurile dorite de colesterol nu sunt de obicei atinse cu dozele standard. Cu programul Humatrix „Stratipharm” sau testul unic „Stada Diagnostik Statine”, pot fi determinate diferite variante (COQ2 rs4693596 și rs4693075) în gena de biosinteză a Q10 (a cărei sinteză începe și de la mevalonat). Acestea merg mână în mână cu o creștere generală a riscului de miopatie. În plus, sunt tipizate trei gene transportoare responsabile de cinetica statinelor, și anume ABCB1 (glicoproteină p), ABCG2 și SLCO1B1 (membru al familiei transportator de anioni organici purtător de solut 1B1).

Statinele sunt eliminate din circulație prin SLCO1B1. O capacitate redusă a acestui transportor duce la o concentrație crescută de statine în plasmă, ceea ce crește riscul de miopatii. În studiile de asociere la nivelul întregului genom [3] s-ar putea arăta că prezența polimorfismului nucleotidic unic V174A în gena SLCO1B1 (rs4149056), schimbul de timină cu citozină la poziția 521 din exonul 6, care la nivelul proteinei duce la înlocuirea aminoacidului valină cu alanină la poziția 174 este asociată cu o capacitate redusă a transportatorului pickup. Conform unei analize retrospective a genomului a 175 de participanți la studiul SEARCHE [4], riscul relativ de miopatie cu simvastatină în doze mari crește de 4,5 ori la purtătorii heterozigoți și de până la 16,5 ori la purtătorii homozigoti. Aproximativ 60% din miopatiile observate cu simvastatină la o doză de 80 mg o dată pe zi în studiul SEARCHE sunt atribuite acestui polimorfism. La doza standard de 40 mg simvastatină pe zi, purtătorii heterozigoți ai variantei alele au avut un risc de 2,6 ori mai mare de miopatie comparativ cu purtătorii alelei de tip sălbatic din Studiul de protecție a inimii [5].

Tabelul 2 prezintă un exemplu de ajustare a dozei care ar trebui făcută dacă acest polimorfism este prezent în gena SLCO1B1.

Gena ABCB1 codifică transportorul ABC B1, care este, de asemenea, numit glicoproteină P și care transportă o mare varietate de substraturi prin membranele celulare. Sarcina sa principală este de a transporta substanțe străine din celulele corpului. În tractul gastro-intestinal, glicoproteina P limitează absorbția substanțelor medicamentoase prin efluxul lor din enterocite în lumenul intestinal. P-glicoproteina face parte, de asemenea, din bariera hematoencefalică. Deoarece multe ingrediente active trebuie mai întâi să „depășească” transportorul ABCB1 pentru o distribuție reușită în organism, ABCB1 este, de asemenea, numită „gena de rezistență la mai multe medicamente”. Variațiile acestei gene pot schimba nivelul medicamentelor transportate în organism. Dacă transportorul nu este suficient exprimat sau nu are activitate completă, efluxul nu funcționează suficient și ingredientele active ating concentrații prea mari.

Gena ABCG2 codifică transportorul ABC G2, care, la fel ca transportorul ABC B1, transportă diferite substanțe active din celulele corpului. Cu toate acestea, variațiile acestei gene au un efect semnificativ mai mic asupra nivelului substanțelor decât este cazul B1. Cu toate acestea, sunt afectate diferite statine.

Figura arată modul în care fiecare transportor afectează nivelurile de statine.

Cum pot fi evitate miopatiile?

• Deoarece factorii care cresc riscul de miopatie sub terapia cu statine sunt diversi, cooperarea și informațiile furnizate de cardiolog, medic de familie și farmacist sunt importante pentru succesul terapiei.
• Luând în considerare circumstanțele și interacțiunile individuale ale pacientului, riscul de miopatie poate fi redus la minimum și aderența pacientului crescută.
• Pacienții care sunt tratați intens cu statine și/sau se plâng de miopatii, în ciuda tuturor circumstanțelor luate în considerare, ar trebui efectuată o analiză genetică pentru toleranța la statine, pentru a găsi statina cel mai bine tolerată individual într-o doză adecvată.

[1] Informații tehnice actuale de la Zocor®, Locol®, Sortis®, Crestor®, Lovabeta®, Pravasin®, Gevilon®, AmlodipinAbZ®

[2] Riesen, W: Măsuri pentru intoleranța la statine, info @ herz + Gefäss_02_2011

[3] Weigel și colab. Genotiparea SLCO1B1 pentru a evalua riscul miopatiilor în timpul terapiei cu statine; Comunicare de la Spitalul de Stat din Innsbruck; 07/2012

[4] SEARCHE Collaborative Groupe, Lancet 2010; 376: 1658-69

[5] Grupul colaborativ privind studiul protecției inimii, Lancet 2002, 360: 7-22

[6] Niemi M. Farmacogenetica transportorului și toxicitatea statinelor. Clin. Farmacol. Ther. 2010; 87: 1; 130-133

[7] Bohm R și colab. Interacțiuni cu CYP3A4; Deutsche Apotheker Zeitung; Anul 152 2012: 4840-4849

[8] arznei-telegramm ® 2014: 45; 5: 52-54

[9] Zeggel S. Tabel comparativ: statine; Anunț de la Spitalul Universitar Basel: Farmacia Spitalului: 11.03.2013

[10] Comunicări de la Humatrix AG ® 2014

autor

Dr. rer. nat. Peter Meinhard Schweikert-Wehner, Farmacist specialist pentru analize farmaceutice și consilier pentru diabet, conduce farmacia la spitalul raional din Mechernich.

---