Modificarea numărului de copii ale genelor ubiquitin ligază e3 în cancerele de sânge

copii

  • Subiecte
  • Abstract
  • introducere
  • Rezultate
  • Caracteristicile subiecților de studiu
  • Variația numărului de copii și riscul de CRC
  • Model aditiv cu număr de copii anormal și risc de CRC
  • Interacțiuni gen-mediu asupra riscului de CRC
  • Interacțiuni gen-mediu într-un model aditiv la un număr de copii anormale
  • Variații ale numărului de copii CRC și prognoză
  • Discuţie
  • Materiale și metode
  • Subiecte
  • Colectarea datelor
  • Extracția ADN și detectarea CNV
  • analize statistice
  • Informatii suplimentare
  • Informatii suplimentare
  • Fișiere PDF
  • Informatii suplimentare
  • comentarii

Subiecte

  • Epidemiologia cancerului
  • Markeri predictivi

Abstract

introducere

Cancerul colorectal (CRC) este al doilea cel mai frecvent cancer la femei și al treilea cel mai frecvent la bărbații din întreaga lume 1. În 2012, Organizația Mondială a Sănătății a estimat că aproximativ 1.360.000 de cazuri noi de CRC au avut loc în întreaga lume. În plus, există aproximativ 694.000 de decese cauzate de CRC la nivel mondial, sau 8,5% din toate decesele provocate de cancer, ceea ce face CRC a patra cauză principală de deces prin cancer 2. Deși rata relativă de supraviețuire la 5 ani a pacienților europeni cu CRC a crescut între 1930 și 2010 3, această rată de supraviețuire la 5 ani a fost de doar 30-65% la nivel global 4 .

Sensibilitatea genetică are un rol bine stabilit în etiologia CRC 5, 6. Dovezile acumulate susțin ipoteza că variația numărului de copii (CNV) este un biomarker molecular al riscului și prognosticului CRC 7. CNV-urile ADN, ca variante structurale, pot fi mici: microscopice sau submicroscopice; sau pot fi mari: ștergeri, duplicări sau inserții, adesea mai mari de 1 kb 8, 9 .

CNV-urile din sistemul ubiquitin-proteazom (UPS) ubiquitin ligaza (E3) E3 au fost asociate cu riscul de CRC și prognosticul 10, 11, 12. E3 joacă un rol critic în degradarea proteinelor specifice UPS, care joacă un rol esențial de reglementare în progresia ciclului celular, proliferarea celulelor, diferențierea, apoptoza, angiogeneza și căile de semnalizare celulară 13, 14. Cele două familii principale ale E3 sunt RING și domeniul HECT conținând E3 15. Ca membri ai RING-urilor E3, FBXW7, MDM2, SKP2 și β-TRCP au fost asociați cu expresia anormală în unele tumori maligne, inclusiv sânge, sâni, colon și prostată 16, 17, 18, 19. Ca ligază HECT E3, NEDD4-1 a fost, de asemenea, propus să joace un rol vital în mai multe tipuri de cancer uman, inclusiv CCR 20, 21 .

FBXW7 servește ca genă supresoare tumorale (p53-dependente) 22, iar pierderea FBXW7 a fost asociată cu riscul de CRC și prognostic slab 23. MDM2, funcționând ca un oncogen, este amplificat în aproximativ o treime din toate carcinoamele umane, inclusiv CRC 24. Expresia crescută a SKP2 a fost asociată semnificativ cu diferențierea tumorală slabă și cu prognosticul slab în cancerul colorectal 18. Supraexpresia β-TRCP a fost, de asemenea, observată în multe tumori, cum ar fi CRC 25, cancer pancreatic 26 și cancer de sân 27. NEDD4-1, ca ligază HECT E3, este puternic exprimată în țesuturile tumorale colorectale și gastrice 20 .

Studiile asupra CNV ale genelor FBXW7, MDM2, SKP2, β-TRCP și NEDD4-1 sunt limitate în principal la liniile celulare de cancer intestinal și la țesuturile clinice patologice 10, 11, 12, 19, 23, 25, 28, 29, 30, 31, 32. În plus, majoritatea studiilor se concentrează pe expresia genelor; impactul CNV-urilor germinale ale acestor cinci gene asupra riscului și prognosticului CRC nu este pe deplin înțeles. Prin urmare, am realizat un studiu caz-control pentru a explora asocierile dintre CNV ale genelor FBXW7, MDM2, SKP2, β-TRCP și NEDD4-1 și riscul de CRC. De asemenea, am urmărit cazuri pentru a studia asocierea dintre CNV-urile acestor cinci gene și prognosticul CRC în China.

Rezultate

Caracteristicile subiecților de studiu

Caracteristicile de bază ale celor 518 pacienți cu CRC și cele 518 controale potrivite pentru sex, vârstă și reședință sunt rezumate în Tabelul 1. Cu toate acestea, 32 de perechi de probe nu au putut fi genotipate în niciuna dintre cele cinci gene; prin urmare, sexul nu a fost distribuit uniform. în cazuri și controale (p = 0, 002). Educație (P o dată pe săptămână) (SAU de exemplu = 0, 37, 95% CI: 0, 15, 0, 91 și de exemplu = 0, 25, 95% CI: 0, 07, 0, 94, respectiv). Au existat, de asemenea, efecte de interacțiune semnificative între amplificarea NEDD4-1 și consumul de boabe rafinate (> 250 g/săptămână) (SAU de exemplu = 2, 83, 95% CI: 1, 02, 7, 88), murate chinezești și varză acră (> de două ori pe lună) (SAU de exemplu = 3,59, 95% CI: 1, 23, 10, 48) și carnea grasă (SAU de exemplu = 3,60, CI 95%: 1, 27, 10, 19).

Masă completă

Interacțiuni gen-mediu într-un model aditiv la un număr de copii anormale

Variații ale numărului de copii CRC și prognoză

323 de pacienți au finalizat urmărirea (Tabelul 4). Dintre cei 323 de pacienți, 186 (57,9%) nu au primit chimioterapie, 45 (14,0%) au primit chimioterapie pe bază de FOXFOX4, 22 (6, 9%) au primit XELOX, 44 (13,7%) au primit chimioterapie pe bază de CFL., 6 ( 1,9%) au primit chimioterapie pe bază de 5-Fu și 18 (5,6%) au primit chimioterapie cu alte tratamente după operație. Supraviețuirea globală medie a pacienților cu CRC a fost de 75,35 ± 2,26 luni. Nivelurile pre-chirurgicale CEA și CA19-9, stadiul Dukes, tipul patologic și metastaza au fost ajustate pentru analiza prognosticului FBXW7, MDM2, SKP2, β-TRCP și NEDD4-1 și CRC, datorită asocierii lor semnificative cu prognosticul CRC în regresia riscurilor proporționale univariate Cox.