Nefrita ereditară (sindromul Alport) la copii cauzează, simptome, diagnostic, tratament
Specialist al articolului
Nefrită moștenită (sindrom Alport) - glomerulopatie moștenită neimună determinată genetic care prezintă hematurie (uneori proteinurie), scăderea progresivă a funcției renale în dezvoltarea insuficienței renale cronice este adesea asociată cu surditate senzorială și cu deficiențe de vedere.
Boala a fost descrisă pentru prima dată în 1902 de LG Guthrie, care a observat o familie cu mai multe generații din care a fost observată hematurie. În 1915, membrii aceleiași familii AFHurst au descris dezvoltarea uremiei. În 1927 A Alport a diagnosticat prima dată amorțeală la mai multe rude cu hematurie; în anii 1950, au fost descrise leziuni oculare pentru o astfel de boală. La pacienții cu hematurie ereditară care au examinat morfologic țesutul renal, Hingisla și colab. A arătat expansiune și delaminare neuniformă a membranelor subsolului glomerular. În 1985 a fost identificată baza genetică a nefritei ereditare - o mutație a genei pentru colagenul de tip IV (Fiengold și colab., 1985).
Studierea caracterului genetic al bolii a făcut posibilă concluzia că diferențele în manifestările fenotipice ale nefritei ereditare (cu sau fără pierderea auzului) se datorează nivelului de expresie al genei mutante. Prin urmare, toate variantele clinice sunt în prezent considerate a fi manifestări ale unei boli și termenul „nefrită ereditară” este sinonim cu termenul „sindrom Alport”.
Conform studiilor epidemiologice, nefrita ereditară apare la o frecvență de 17 la 100.000 de copii.
[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]
Cauzele sindromului Alport
Baza genetică a bolii este o mutație a genei a-5 a lanțului de colagen de tip IV. Acest tip este universal pentru membranele bazale ale rinichiului, cohleei, capsulei lentilei, retinei și corneei ochiului, care este prezentată în studiile cu anticorpi monoclonali. împotriva acestei fracțiuni de colagen. Mai recent, aceștia sugerează posibilitatea utilizării sondelor ADN pentru diagnosticul prenatal de nefrită ereditară.
Se evidențiază importanța testării tuturor membrilor familiei folosind sonde ADN pentru a identifica purtătorii genei mutante, ceea ce este de o mare importanță în furnizarea de consiliere genetică medicală familiilor cu această boală. Cu toate acestea, până la 20% dintre familii nu au rude cu boli de rinichi, sugerând o incidență ridicată a mutațiilor spontane în gena anormală. Majoritatea familiilor cu nefrită ereditară au cele cu boli de rinichi, cu deficiențe de auz și cu deficiențe de vedere. Căsătoriile înrudite între persoanele care au unul sau mai mulți strămoși, întrucât căsătoria persoanelor înrudite crește probabilitatea de a primi aceleași gene de la ambii părinți. Autosomal dominant și autosomal recesiv și dominant, conectat la cromozomul X al căii de transmisie, sunt stabilite.
Copiii sunt mai capabili să distingă trei tipuri de nefrită ereditară: sindromul Alport, nefrită ereditară fără pierderea auzului și hematurie benignă familială.
Sindromul Alport - nefrită ereditară cu pierderea auzului. Baza este un defect combinat în structura colagenului membranei bazale a glomerulilor rinichilor, a structurilor urechii și a ochiului. Gena pentru sindromul clasic Alport este localizată la locus 21-22 q pe brațul lung al cromozomului X. În majoritatea cazurilor, este moștenit de la tipul dominant asociat cu cromozomul X. În acest sens, sindromul Alport este mai dificil la bărbați, deoarece la femei funcția genei mutante este compensată de o alelă sănătoasă pe al doilea cromozom intact.
Baza genetică pentru dezvoltarea nefritei ereditare sunt mutațiile genelor lanțurilor alfa de colagen de tip IV. Se cunosc șase lanțuri de colagen IV tip G: genele lanțurilor a5 și a6 (Co4A5 și Co4A5) sunt situate pe brațul lung al cromozomului X în zona 21-22q; Genele lanțurilor a3 și a4 (Co4A3 și Co4A4) - pe al doilea cromozom; Genele lanțurilor a1 și a2 (Co4A1 și Co4A2) - pe al 13-lea cromozom.
În majoritatea cazurilor (80-85%), moștenirea bolii legate de X este asociată cu deteriorarea genei Co4A5 datorită ștergerii, mutațiilor punctuale sau tulburărilor de îmbinare. S-au descoperit acum peste 200 de mutații ale genei Kol4A5, responsabile pentru încălcarea sintezei lanțurilor a5 de colagen de tip IV. Cu acest tip de moștenire, boala se manifestă la copiii de ambele sexe, dar este mai dificilă la băieți.
Mutațiile din loci ale genelor Co4A3 și Co4A4, care sunt responsabile pentru sinteza lanțurilor a3 și a4 ale colagenului de tip IV, sunt moștenite ca autozomale. Conform cercetărilor, tipul de moștenire autosomal dominant se observă la 16% din cazurile de nefrită ereditară, autosomală recesivă - la 6% dintre pacienți. Există aproximativ 10 mutații în genele Co4A3 și Co4A4.
Rezultatul mutațiilor este o încălcare a procesului de agregare a colagenului de tip IV, ceea ce duce la întreruperea structurii sale. Colagenul de tip IV este una dintre principalele componente ale membranei bazale glomerulare, a aparatului cohlear și a cristalinului ochiului, a cărui patologie este dezvăluită în clinica nefritelor ereditare.
Colagenul de tip IV, parte a membranei bazale glomerulare, constă în esență din două lanțuri a1 (IV) și un lanț a2 (IV) și conține, de asemenea, lanțul a3, a4, a5. Cel mai adesea, atunci când moștenirea legată de X a mutației Sol4A5 este însoțită de un deficit de a3, lanțuri A4, A5 și A6 de colagen de tip IV în structură și numărul lanțurilor O1 și A2 din membrana bazală glomerulară crește. Mecanismul acestui fenomen este neclar, se crede că cauza este modificările post-transcripționale ale ARNm.
Deficiența lanțurilor a3, A4 și A5 în membrana bazală structurală de colagen de tip IV a glomerulilor duce la subțierea și fragilitatea etapelor timpurii ale sindromului Alport, care manifestă clinic majoritatea hematuriei (uneori hematurie sau proteinurie numai proteinurie), pierderea auzului și lenticonus. Progresia ulterioară a bolii duce la îngroșarea și distrugerea permeabilității membranei bazale în etapele ulterioare ale bolii, cu creșterea acestor colagen tipuri V și VI, manifestată prin creșterea proteinuriei și scăderea funcției renale.
Tipul de mutație care stă la baza nefritei ereditare determină în mare măsură manifestarea fenotipică a acesteia. Atunci când delețiile cromozomului X cu mutație simultană și genele Sol4A6 și Sol4A5 responsabile de sinteza lanțurilor A5 și A6 de colagen de tip IV, combinate cu sindromul Alport leiomiomatoză esofag și organele genitale. Conform studiilor cu mutații genice Sol4A5 asociate cu o deleție, este marcată o severitate mare a procesului patologic, o combinație cu leziuni renale manifestări extrarenale și dezvoltarea precoce a insuficienței renale cronice, comparată cu mutația stochechnoy a acestei gene.
Morfologic, microscopia electronică relevă subțierea și delaminarea membranelor subsolului glomerular (în special lamina densa) și prezența granulelor dense din punct de vedere electronic. Leziunea glomerulului poate să nu fie uniformă la același pacient, de la leziunea focală minimă a mezangiului până la glomeruloscleroză. Glomerulita în sindromul Alport este întotdeauna imun negativă, ceea ce o deosebește de glomerulonefrita. Caracteristice sunt dezvoltarea atrofiei canalului, infiltrarea limfohistiocitelor, prezența „celulelor de spumă” cu incluziuni de lipide - lipofagi. Pe măsură ce boala progresează, se dezvăluie îngroșarea și distrugerea marcată a membranelor glomerulilor bazali.
Sunt dezvăluite anumite modificări ale stării sistemului imunitar. La pacienții cu nefrită ereditară, se constată o scădere a nivelurilor de IgA și o tendință de creștere a concentrației de IgM în sânge, nivelurile de IgG pot crește în stadiile incipiente ale dezvoltării bolii și pot scădea mai târziu. Poate că o creștere a concentrației de IgM și G este un fel de răspuns compensator la un deficit de IgA.
Activitatea funcțională a sistemului limfocitar T este redusă; există o scădere selectivă a limfocitelor B responsabile de sinteza Ig A, legătura fagocitară a imunității este încălcată, în principal din cauza încălcării chimiotaxiei și a digestiei intracelulare la neutrofile
În studiul biopsiei renale la pacienții cu sindrom Alport prin microscopie electronică, s-au observat modificări ultrastructurale în membrana bazală glomerulară: model de subțiere și divizare a încălcării membranei bazale glomerulare cu modificarea grosimii și contururilor inegale. În stadiile incipiente ale nefritei ereditare, defectul determină subțierea și fragilitatea membranelor bazale glomerulare.
Subțierea membranelor glomerulare este un semn mai favorabil și este mai frecventă la fete. O caracteristică microscopică electronică mai constantă în nefrita ereditară este ruperea membranei bazale, iar severitatea distrugerii acesteia se corelează cu severitatea procesului.
[A 8-a]
Simptomele sindromului Alport la copii
Primele simptome ale sindromului Alport sub forma sindromului de urgență izolată sunt mai des observate la copiii din primii trei ani de viață. În majoritatea cazurilor, boala este descoperită accidental. Sindromul de urgență urinară este dezvăluit în timpul examinării preventive a copilului, înainte de intrarea în unitatea pentru copii sau în timpul ARVI. Odată cu apariția patologiei în urină în timpul ARVI. În nefritele ereditare, spre deosebire de glomerulonefrita dobândită, nu există o perioadă de latență.
În stadiul inițial al bolii, bunăstarea copilului suferă puțin, trăsătura caracteristică este persistența și persistența tulburării urinare. Una dintre caracteristicile principale este hematuria de diferite grade, care se observă în 100% din cazuri. Creșterea gradului de hematurie este determinată în timpul sau după infecțiile respiratorii, efortul fizic sau după vaccinări. Proteinuria în majoritatea cazurilor nu mai mult de 1 g/zi, la debutul bolii poate fi instabilă pe măsură ce procesul progresează proteinuria crește. Periodic, sedimentele de urină pot avea leucociturie cu predominanță de limfocite, care este asociată cu dezvoltarea modificărilor interstițiale.
Mai târziu, există o încălcare a funcțiilor parțiale ale rinichilor, deteriorarea stării generale a pacientului: intoxicație, slăbiciune musculară, hipotensiune arterială, adesea surditate (în special la băieți), uneori tulburări vizuale. Inebrierea apare ca paloare, oboseală, cefalee. În stadiile incipiente ale bolii, în majoritatea cazurilor, pierderea auzului este detectată doar prin audiografie. Pierderea auzului în sindromul Alport poate apărea în diferite perioade ale copilăriei, dar cea mai frecventă pierdere a auzului este diagnosticată în jurul vârstei de 6-10 ani. Pierderea auzului la copii începe la frecvențe ridicate și atinge un grad considerabil de conducere a aerului și a oaselor, care merge de la conducerea sunetului la sunetul care primește pierderea auzului. Pierderea auzului poate fi unul dintre primele simptome ale bolii și precede nevoia de a urina.
În 20% din cazuri, pacienții cu sindrom Alport au modificări la nivelul ochilor. Cele mai frecvente anomalii ale cristalinului: sferofokiia, lenticonul anterior, posterior sau mixt, o varietate de cataractă. Există o incidență semnificativă a miopiei la familiile cu sindrom Alport. Un număr de cercetători din aceste familii constată în mod constant schimbări perimaculare bilaterale sub formă de granulații ușoare, albicioase sau gălbui în zona corpului galben. Ei consideră că acest simptom este un simptom constant care are o valoare diagnostic mare în sindromul Alport. C. S. Chugh și colab. (1993) pentru examenul oftalmic, pacienții cu sindrom Alport au evidențiat acuitatea vizuală în 66,7% din cazuri, lenticonul înainte a scăzut - 37,8%, punctele de pe retină - în 22,2%, cataracta - 20%, keratoconus - 6, 7%.
La unii copii cu nefrită ereditară, mai ales dacă dezvoltă insuficiență renală, există o întârziere semnificativă în dezvoltarea fizică. Pe măsură ce progresează insuficiența renală, se dezvoltă hipertensiunea. La copii, se întâlnește mai frecvent la adolescență și la grupele de vârstă mai în vârstă.
Caracteristică este prezența diferitelor (mai mult de 5-7) stigme ale disembriogenezei țesutului conjunctiv la pacienții cu nefrită ereditară. Sub țesutul conjunctiv al stigmatului la pacienții cu cel mai frecvent hipertelorism ocular, palat ridicat, malocluzie, formă anormală a urechilor, curbura degetului mic pe mâini, „sandalevidnaya gap” pe picioare. Pentru nefritele ereditare se caracterizează același tip de dizembriogeneză stigmatică în familie, precum și frecvența ridicată a răspândirii acesteia printre rudele subiecților prin care se transmite boala.
În stadiile incipiente ale bolii se relevă o reducere izolată a funcției renale parțiale: transportul aminoacizilor, electroliții, funcțiile de concentrare, acidogeneza, modificările ulterioare sunt starea funcțională atât a nefronilor proximali, cât și a celor distale și au caracterul tulburărilor parțiale combinate. Filtrarea glomerulară are loc mai târziu, mai des în timpul pubertății. Pe măsură ce nefritele ereditare progresează, se dezvoltă anemie.
Astfel, nefrita ereditară poate fi caracterizată prin stadializarea bolii: prima etapă latentă sau simptome clinice ascunse manifestate prin modificări minime ale sindromului vezicii urinare, apoi există un proces gradual de decompensare cu o scădere a funcției renale cu simptome clinice evidente (intoxicație, astenie, întârzieri în dezvoltare, anemizatsiya). Simptomele clinice apar de obicei indiferent de stratificarea reacției inflamatorii.
Nefrita ereditară se poate manifesta la diferite perioade de vârstă, în funcție de acțiunea genei, care se află într-o stare reprimată până la un anumit timp.