Neratinib - aplicare, efect, efecte secundare Lista Galbenă

Substanța activă neratinib este utilizată pentru tratamentul cancerului de sân HER2-pozitiv (cancer de sân). Se spune că inhibitorul tirozin kinazei reduce riscul de recurență după tratamentul cu trastuzumab.

neratinib

cerere

Medicamentele care conțin substanța activă neratinib (Nerlynx) sunt utilizate pentru tratamentul adjuvant prelungit al cancerului de sân precoce receptor hormonal pozitiv și HER2 supraexprimat dacă tratamentul pe bază de trastuzumab a fost administrat în urmă cu mai puțin de un an.

Tipul aplicației

Neratinib este pentru uz oral și, de preferință, trebuie luat cu alimente dimineața.

farmacologie

Farmacodinamica

Ingredientul activ neratinib este un inhibitor ireversibil al tirozin kinazei omologului oncogenului viral al leucemiei eritroblastice (ERBB), care blochează transducția semnalului factorilor de creștere mitogeni prin legarea covalentă, cu afinitate ridicată, la locul de legare al ATP a 3 receptori ai factorului de creștere epidermică (EGFR). Legarea duce la o inhibare durabilă a acestor căi de promovare a creșterii în cancerul de sân îmbunătățit sau supraexprimat HER2.

Farmacocinetica

Absorbţie

Absorbția după administrarea orală de 240 mg neratinib a fost lentă, iar concentrațiile plasmatice maxime au avut loc la aproximativ 7 ore după administrare. Ingerarea cu alimente a crescut Cmax și ASC cu aproximativ 17%, respectiv 23%, comparativ cu administrarea stomacului gol. O doză orală de 240 mg neratinib administrată cu o masă bogată în grăsimi a crescut atât Cmax, cât și ASC cu aproximativ 100%.

distribuție

Legarea proteinelor plasmatice și legarea covalentă de albumina serică umană (HSA) a fost mai mare de 98% și independentă de concentrație. Neratinib se leagă în primul rând de HSA și de glicoproteina acidă α1 umană (AAG). Conform studiilor in vitro, neratinib este un substrat pentru glicoproteina P (Pgp) și, cu o valoare IC50 raportată> 10 μM, nu a prezentat nicio inhibare puternică a activității transportorului de eflux de BSEP. La 10 μM, neratinibul pare să inhibe transportorii de eflux BCRP. Neratinib nu a avut niciun efect inhibitor asupra transportatorilor de absorbție OATP1B1 * 1a, OATP1B3, OAT1, OAT3 și OCT2 cu valori IC50 raportate> 10 μM. Neratinib a avut un efect inhibitor asupra transportorului de absorbție OCT1 cu o valoare IC50 de 2,9 μM.

Biotransformare

Neratinib este metabolizat în principal de CYP3A4 și într-o măsură mai mică de monooxigenază (FMO) care conține flavină. Metaboliții neratinib circulanți includ A. Piridină-N-oxid (M3), N-dimetil-neratinib (M6), neratinib-dimetilamină-N-oxid (M7) și urme de hidroxil-neratinib-N-oxid și neratinib-bis-N-oxid (M11). S-a demonstrat că metaboliții M3, M6, M7 și M11 au potențe similare cu neratinib în enzima in vitro (teste de legare) sau teste pe bază de celule împotriva celulelor care exprimă ERBB1, ERBB2 (HER2) și ERBB4.

eliminare

Timpul de înjumătățire aparent al neratinibului a fost de 17 ore după o singură doză.

dozare

Doza zilnică recomandată de neratinib este de 240 mg. Această doză trebuie administrată oral o dată pe zi, timp de un an. Tratamentul trebuie început în termen de un an de la finalizarea terapiei cu trastuzumab.

Efecte secundare

Cele mai frecvente efecte secundare ale tratamentului cu neratinib includ:

  • Diaree (93,6%)
  • Greață (42,5%)
  • Epuizare (27,3%)
  • Vărsături (26,8%)
  • Durere abdominală (22,7%)
  • Erupție cutanată (15,4%)
  • Pierderea poftei de mâncare (13,7%)
  • Dureri abdominale superioare (13,2%)
  • Stomatită (11,2%)
  • Spasme musculare (10,0%)

Interacțiuni

Următorii compuși pot interacționa cu Nerlynx atunci când sunt utilizați în același timp:

  • Inhibitori și inductori ai CYP3A4/Pgp
  • Inhibitori ai pompei de protoni, antagoniști ai receptorilor H2 și antiacizi, deoarece solubilitatea și astfel absorbția neratinibului depinde de valoarea pH-ului
  • Contraceptive hormonale
  • Inhibitori ai proteinelor de rezistență la cancerul de sân (de exemplu, rosuvastatină și sulfasalazină)
  • Substraturi Pgp cu un indice terapeutic îngust (de exemplu dabigatran, digoxină și fexofenadină)

Contraindicație

Neratinib nu trebuie utilizat în:

  • Hipersensibilitate privind substanța activă sau orice alt mediu
  • Administrarea simultană de inductori puternici ai CYP3A4 și Pgp, cum ar fi de ex. Carbamazepină, fenobarbital, fenitoină, sunătoare (Hypericum perforatum), rifampicină
  • Administrarea simultană a inhibitorilor CYP3A4/Pgp ușori precum B. fluconazol, diltiazem, verapamil, eritromicină
  • Insuficiență hepatică severă (Child Pugh C)

Sarcina/alăptarea

sarcina

Până în prezent nu există experiență cu utilizarea neratinibului la femeile gravide. Studiile la animale au arătat letalitatea embrionului/fătului și malformații la făt. Riscul potențial pentru oameni este necunoscut. Neratinib nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă starea clinică a femeii necesită tratament cu neratinib.

Alăptarea

Nu se știe dacă neratinibul este excretat în laptele matern. Nu poate fi exclus un risc pentru sugarul alăptat. Trebuie luată o decizie cu privire la oprirea alăptării sau întreruperea neratinibului. Trebuie avute în vedere atât beneficiul neratinibului pentru mamă, cât și importanța alăptării pentru copil

Capacitatea de a conduce

Neratinib are o influență neglijabilă sau moderată asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Oboseala, amețelile, deshidratarea și leșinul au fost raportate ca reacții adverse la neratinib. Starea clinică a pacientului trebuie luată în considerare la evaluarea capacității sale de a îndeplini sarcini care necesită judecată, abilități motorii sau cognitive.

Alternative

Terapia pentru cancerul de sân include următoarele strategii:

  • Inhibarea creșterii celulare prin Blocarea receptorilor folosind anticorpi HER2 (trastuzumab, pertuzumab) sau combinația de anticorpi Her2 cu chimioterapie (T-DM1)
  • Inhibarea creșterii celulare prin Întreruperea transmiterii semnalului utilizarea unui inhibitor al tirozin kinazei (lapatinib)
  • Inhibarea creșterii celulare prin Perturbarea căii semnalului mTOR de inhibitori mTOR (everolimus)
  • Inhibarea creșterii celulare prin Inhibarea kinazei CDK4/6 prin inhibitor CDK4/6 (palbociclib)
  • Inhibarea creșterii vasculare (Inhibarea angiogenezei) folosind anticorpi VEGF (bevacizumab)