N-metilanilină MAK Valoare documentație în limba germană, 1987 - Lucrări de referință majore - Wiley

N-metilanilină [Documentarea valorii MAK în limba germană, 1987]

Abstract

Publicat în serie Substanțe periculoase, A 13-a livrare, ediția 1987

Articolul conține următoarele capitole:

Modul general de acțiune
Informații farmacocinetice
Experiențe la oameni
Experimente pe animale
- toxicitate acuta
- Toxicitate subcronică și cronică
- Absorbția pielii
Studii privind efectele genotoxice
Studii privind efectul cancerigen
Justificarea valorii MAK

0,5 ml/m 3 (ppm)

Data ultimei fixări:

1 ml/m 3 (ppm) = 4,45 mg/m 3

1 mg/m 3 = 0,225 ml/m 3 (ppm)

1 Efecte toxice și mod de acțiune

N-metilanilina (NMA) are un efect puternic asupra numărului de sânge și dăunează vaselor de sânge. În experimentele efectuate pe animale pe iepuri, pisici și cobai, dacă sunt administrate acut prin inhalare, pe cale orală sau intravenoasă, aceasta duce la creșterea formării corpului de metemoglobină și Heinz, o reducere a numărului de eritrocite și creșterea formării de sânge în măduva osoasă. Simptomele intoxicației cu NMA sunt în principal cianoză, dispnee, salivație și epuizare. Albuminuria, glicozuria și hematuria sugerează un efect nefrotoxic. Leziunile parenchimatoase apar în creier, ficat și rinichi.

NMA este bine absorbit prin piele și, în doze mari, duce la cianoză și moarte fără iritații locale.

În testul Ames, substanța este mutagenă după adăugarea Norharman. Experimentele de hrănire pe termen lung efectuate până în prezent sunt inadecvate pentru evaluarea efectului cancerigen al NMA. Cu toate acestea, după expunerea simultană la NMA și nitriți, nitrosaminele se pot forma la locul de muncă (a se vedea motivul: nitrozarea aminelor volatile la locul de muncă) și in vivo (vezi pagina 6) și astfel a crescut creșterea tumorii.

2 Informații farmacocinetice

În legătură cu investigațiile intensive privind defalcarea N, N - dimetilanilinei, în care NMA este format ca principal metabolit (a se vedea figura), căile sale de defalcare devin, de asemenea, clare. În diverse studii [1, 2] s-a demonstrat prin studii in vitro că N, N-dimetilanilina la rozătoare (șobolani, hamsteri, iepuri, cobai), dar și N-demetilată și N-oxidată, în principal în ficat prin enzime microsomale este inel hidroxilat într-o mică măsură. Hidroxilarea inelului este de aproximativ 10 ori mai lentă decât N-demetilarea la țesutul de iepure și cobai [1] .

Metabolismul N, N-dimetilanilinei.

Microsomii hepatici de la cobai descompun NMA în anilină și N-metil-4-aminofenol [2]. Microsomii hepatici de la iepuri [3] și șobolani [4] descompun NMA prin anilină și s-a găsit și nitrosobenzen [4] .

Nitrosobenzenul poate fi detectat în sângele câinilor după injectarea intravenoasă de NMA [5]. Acest lucru se produce mai repede și concentrațiile sunt mai mari decât după injectarea unei doze de 7 ori de anilină. Pe baza acestor observații și investigații suplimentare, sa crezut că anilina nu apare ca o etapă intermediară la câine, ci că NMA este oxidată direct în nitrosobenzen [4, 6] .

În studii ulterioare, după administrarea intravenoasă de 40 mg/kg N, N-dimetilanilină, s-a găsit aproape 2 × 10 −5 M anilină în sângele câinilor fără a putea fi detectată și în urină și de această dată [7]. În plus față de citocromul microsomal P-450, NMA este, de asemenea, demetilat de prostaglandin sintază [8] .

După incubarea hepatocitelor de șobolan cu N, N-dimetilanilină, a fost identificat un conjugat de N-metilanilină, probabil N-glucuronid, pe lângă N-oxid, NMA și anilină [9]. Acesta ar putea fi, de asemenea, un produs principal de excreție în urină, care se hidrolizează ușor în timpul procesării.

Într-un studiu pe șobolani, 85% dintr-o doză i.p. de 28 mg/kg NMA s-a găsit neschimbată în urină după 24 de ore [10] .

3 experiențe umane

Până în prezent, nu există informații despre experiența umană.

4 Experimente pe animale

4.1 Toxicitate acută

Simptomele otrăvirii NMA prin inhalare sunt cianoza, respirația crescută, salivația, epuizarea și pierderea greutății corporale. Informațiile privind toxicitatea la diferite specii de animale sunt rezumate în Tabelul 1. Iepurii sunt cei mai sensibili, șobolanii cei mai puțin sensibili la vaporii de NMA.

Specii de animale (†/animale utilizate)

0/4 ** ** Două dintre animalele utilizate au intrat în experiment mai târziu și, prin urmare, au fost expuse la concentrația corespunzătoare în mai puține zile.

* una sau.
** Două dintre animalele utilizate au intrat în experiment mai târziu și, prin urmare, au fost expuse la concentrația corespunzătoare în mai puține zile.

Conținutul de methemoglobină din sângele animalelor testate s-a corelat îndeaproape cu concentrația de NMA din aer. 37% methemoglobină a fost observată la o pisică și un câine care au inhalat NMA la o concentrație de 86 ml/m 3; la iepuri, 26,6; Au fost expuși 7,6 și 2,4 ml/m 3, valoarea fiind de 6,3 în consecință; 5,2 și 1,7%. Corpurile Heinz au apărut în eritrocite la concentrații de până la 2,4 ml/m 3 și acestea au dispărut doar la câteva săptămâni după sfârșitul expunerii [11] .

Iepurii au devenit anemici după expunerea la NMA. La o concentrație de 7,6 ml/m 3 și mai mare, numărul de eritrocite și conținutul de hemoglobină din sânge au fost reduse și a apărut hiperplazie de măduvă osoasă. Acest efect a fost mai puțin pronunțat la cobai și deloc la pisici. Glicozuria și, într-o măsură mai mică, hematuria au fost observate la toate speciile [11]. Concentrațiile de 7,6 ml/m 3 și mai mari au condus la modificări patologice (edem, congestie) în inimă, plămâni, ficat, splină și rinichi la toate animalele testate; 2,4 ml/m 3 nu au avut efect. Cei patru iepuri expuși la 2,3 ml/m 3 au supraviețuit 88, 100 și 130 de zile fără semne de intoxicație [11] .

După administrarea orală, doza minim letală pentru iepuri este de 280 mg/kg greutate corporală, după injecția intravenoasă pentru iepuri și pisici este de 24 mg/kg. Simptomele otrăvirii acute prin NMA sunt cianoza, epuizarea, pierderea în greutate corporală de până la 30%, dispneea și crampele terminale ocazionale [12] .

Datele din literatura de specialitate privind toxicitatea acută după administrarea orală sau intravenoasă de NMA sunt rezumate în Tabelul 2.

Imediat după injectarea intravenoasă de NMA la doze cuprinse între 18 și 24 mg/kg la 3 pisici, a fost observată 58,5–71% metemoglobină. După administrarea orală de 180 mg/kg greutate corporală NMA la iepuri, formația maximă de Met - Hb a fost de 23-45% în a 3-a zi după administrare. În plus, cantități mari de corpuri Heinz (până la 82% din eritrocite) au fost găsite în sângele iepurilor și pisicilor după injectarea intravenoasă de NMA. Numărul de eritrocite a scăzut în perioada 5-6 aprilie. A doua zi după administrarea orală sau intravenoasă de NMA. Măduva osoasă a prezentat formare crescută de sânge, în timp ce hiperplazia pulpei cu proliferarea foliculilor și uneori hemosideroză au fost observate în splină [12]. Albuminurie severă, glicozurie și o culoare maro închisă a urinei după administrare orală și intravenoasă și, de asemenea, hematurie după i. v.-Furnizarea de doze mari de NMA indică un efect nefrotoxic al substanței [12] .

După injectarea intravenoasă a dozelor acute, iepurii decedați aveau o inimă contractată și fără sânge, iar în plămânii palizi și anemici s-au găsit trombi arterio-venosi; Creierul, mușchiul inimii, splina, ficatul, glandele suprarenale și rinichii au fost edematoase și congestionate. Au fost observate leziuni parenchimatoase la nivelul creierului, ficatului și rinichilor [12] .

După injectarea intravenoasă de 30 mg/kg (0,209 mmol), NMA-HCI a produs până la 68% Met-Hb la pisici în decurs de o oră. În acest experiment, a fost la fel de eficient ca N-etilanilina și semnificativ mai eficient decât anilina (30% Met-Hb). Cu jumătate din doza de NMA, 52% Met-Hb a fost încă atins [13] .

După injectarea intravenoasă de 15 mg/kg (0,104 mmol/kg), NMA-HCI a produs 47% Met-Hb la câini după 1-2 ore. După 7 ore, nivelul Met-Hb scăzuse la 5% [13] .

După injectarea i.p. de 0,323 mmol/kg greutate corporală (± 34,60 mg/kg) în 0,5 ml ulei de arahide, NMA a produs până la 37% Met-Hb la șobolani Sprague-Dawley cu un maxim după 2 ore. A fost semnificativ mai eficient decât anilina și dimetilanilina [14] .

4.2 Toxicitate subcronică și cronică

După administrarea orală de 24 mg/kg greutate corporală NMA în 10% propilen glicol de 5 ori pe săptămână la iepuri timp de 20 de săptămâni, animalele nu au prezentat semne de otrăvire. Numărul de eritrocite a fost ușor redus, conținutul de zahăr și azot din sânge a rămas neschimbat [12] .

4.3 Absorbție prin piele

NMA este bine absorbit prin pielea intactă. Dozele de 3000 mg/kg greutate corporală și mai mult aplicate (picături) pe pielea abdominală rasă a iepurilor mai mult de o oră au dus la cianoza și moartea animalelor fără iritații locale. După aplicarea repetată a NMA timp de o oră (picături; urmat de spălare) de 5 ori pe săptămână, iepurii au supraviețuit 50 de doze de 100 (2 animale) sau 160 mg/kg (1 animal), 22 de doze de 390 mg/kg (1 animal) și 27 de doze de 720 mg/kg (1 animal). Animalele din cele două grupuri cu doze mari au prezentat o pierdere în greutate corporală de 18%. Două animale au murit după 12 doze de 380 mg/kg și, respectiv, 22 de doze de 220 mg/kg. Examinările patologice au arătat modificări degenerative la nivelul creierului, precum și la nivelul mușchilor inimii, plămânilor, ficatului și rinichilor [12]. .

5 studii privind efectele genotoxice

În testul Ames, NMA a fost doar mutagen în prezența amestecului S9 împreună cu norharman în S. typhimurium TA 98 și într-o măsură mai mică în tulpina TA 100 [15, 16]. Fără Norharman, NMA nu a fost mutagenă în S. typhimurium TA 98 și TA 100 în doze cuprinse între 25 x 10 −4 și 5 mg/placă cu și fără microsomi hepatici de la diferite specii de animale [16-18] .

6 studii privind efectele cancerigene

40 de șobolani Osborne - Mendel (20 m + 20 femei) au primit 0,06% clorhidrat NMA cu dietă timp de 272 până la 758 zile, cu scopul de a produce tumori hepatice. Femelele au avut un timp mediu de supraviețuire de 479, iar bărbații 562 zile. Au apărut sănătoși și s-au îngrășat. După ucidere, s-au găsit depozite brute de țesut adipos în întregul corp al animalului, ficat pal sau galben-maroniu, uneori cu focare hemoragice și splină și rinichi congestionați. Tumorile nu au fost găsite în ficat sau în alte organe. Controalele nu au fost descrise [19] .

20 de șoareci de sex masculin și 20 de femele elvețiene au primit NMA ad libitum în doză de 1950 mg/kg de furaj timp de 28 de săptămâni și furaj standard pentru următoarele 12 săptămâni. Animalele au fost apoi ucise și examinate histologic. Incidența adenoamelor pulmonare cu 8/36 (= 0,2 ± 0,6 adenoame/animal) nu a diferit semnificativ de martorul cu 26/144 (= 0,18 ± 0,43 adenoame/animal). Nu a fost observată apariția altor tumori [20]. Cu toate acestea, când NaNO2 a fost adăugat la apa de băut (0,1%) de 5 ori pe săptămână utilizând aceeași configurație experimentală, incidența adenoamelor pulmonare a crescut semnificativ la 55/38 (= 1,5 ± 1,8 adenoame/animal), ceea ce indică nitrozație in vivo iar formarea nitrozaminelor cancerigene a fost închisă [20] .

În studiile de hrănire cu NMA (0,03-0,3%) plus NaNO2 (0,06-0,5%) timp de 7 zile, s-a observat o inhibare puternică a creșterii în greutate corporală la șobolani, pe care autorii formării dovedite de N - nitrozo - N-metilanilină (denumirea listei MAK: N-nitrosometilfenilamină, a se vedea justificarea) [21] .

7 Justificarea valorii MAK

N-metilanilina este extrem de toxică și produce metemoglobină la animalele de testat. Efecte comparabile sau mai puternice sunt de așteptat la oameni. Deoarece nu există descoperiri pentru oameni, o valoare MAK nu poate fi justificată direct. Deși comparația cu anilina, pentru care este disponibilă o valoare MAK de 2 ml/m 3, nu este fără probleme, deoarece oxidarea N a ambilor compuși la nitrosobenzenul producător de methemoglobină are loc prin diferite enzime, estimarea valorii MAK pentru NMA se bazează de anilină. În toate experimentele pe animale, efectul de formare a metemoglobinei NMA a fost mai puternic decât cel al anilinei, o valoare MAK trebuie setată în mod corespunzător mai mică. Este setat provizoriu la 0,5 ml/m 3 (ppm).

NMA nu a fost testat în mod adecvat pentru efectele genotoxice și cancerigene. În anumite condiții, substanța poate fi nitrozată (a se vedea motivul: nitrozarea aminelor volatile la locul de muncă). Sunt necesare studii suplimentare cu privire la aceasta, precum și la carcinogenitate și toxicitate acută la om. Din cauza riscului de absorbție prin piele, marcajul trebuie să fie „H”.