Noi abordări pentru terapia cu hepatită cronică C PZ - Pharmazeutische Zeitung
De Manfred Schubert-Zsilavecz și Stefan Zeuzem/Pentru pacienții cu infecție cronică cu hepatită C, terapia s-a schimbat semnificativ. Cu noile medicamente care atacă direct moleculele virale, șansele de a elimina definitiv virusul cresc. În viitor, acest lucru ar putea fi realizat chiar și fără administrarea interferonului.
Infecția cu virusul hepatitei C (infecția cu VHC) este o boală infecțioasă a ficatului și cea mai frecventă cauză a transplanturilor hepatice. Se distribuie în toată lumea și se transmite parenteral. Infecția acută cu VHC este în general lipsită de simptome și rămâne, în general, normală din punct de vedere clinic.
Studiile au arătat că 50 până la 85% dintre cei infectați nu scapă de virus în primele șase luni - și astfel, prin definiție, trecerea la o etapă cronică a infecției. Infecția cronică cu VHC este o infecție cu VHC (HCV-ARN pozitiv) care persistă de mai bine de șase luni. Acest lucru poate duce la afectarea hepatică detectabilă clinic, chimic și/sau histologic de diferite grade și la manifestarea extrahepatică.
Se estimează că 170 de milioane de oameni din întreaga lume au hepatită C. cronică. Doar aproximativ 10 milioane dintre ei trăiesc în SUA și Europa și au astfel acces la opțiuni de terapie stabilite și viitoare.
Scopul terapiei este un răspuns virologic susținut (SVR: răspuns virologic susținut), care este definit ca lipsa de dovezi ale ARN-ului specific VHC la cel puțin douăsprezece săptămâni de la sfârșitul terapiei folosind o metodă de detectare moleculară sensibilă. SVR este asociat cu o reducere a morbidității și mortalității și este considerat un remediu pentru o infecție cu VHC.
Terapia infecției acute cu VHC
Datorită variabilității ridicate a virusurilor hepatitei C (mai multe genotipuri) - spre deosebire de prevenirea infecției cu VHB - nu există vaccin. Genotipul 1 este deosebit de relevant pentru Europa (Figura 1).
Terapia standard pentru infecția acută cu VHC constă în monoterapie cu interferon-alfa pegilat (PegINFα). Tratamentul durează 24 de săptămâni și este asociat cu rate de vindecare foarte mari (peste 85%) cu aderență adecvată. Studiile privind terapia triplă cu inhibitori de protează (PI) și ribavirină (RBV) în hepatita C acută nu sunt disponibile.
Acest lucru este diferit la pacienții cu o co-infecție cu HIV. Aici, terapia standard curentă pentru hepatita C acută constă în administrarea de PegINFα, de obicei în combinație cu RBV ajustat în funcție de greutate.
Fără „remunerație medie”: scăderea ratei forfetare pachet, piatra de temelie a remunerației farmacistului, este exclusă pentru ABDA.
Terapie triplă pentru infecția cronică cu VHC
În 2011, terapia standard pentru pacienții cu infecție cronică cu VHC s-a schimbat fundamental. Cauza este aprobarea celor doi inhibitori de protează boceprevir (Victrelis ®) și telaprevir (Incivo ®) pentru tratamentul infecției cronice cu VHC în combinație cu PegINFα și RBV (Figura 2).
Cu terapia triplă, ratele răspunsului virologic susținut (SVR) cresc semnificativ: de la 38 la 44 la sută la 63 la 75 la sută în tratamentul inițial și de la 17 la 21 la sută la 59 la 66 la sută la pacienții tratați anterior, comparativ cu terapia cu combinație dublă numai cu PegINFα și RBV. Un alt avantaj major al terapiei triple este capacitatea de a scurta terapia la 24 până la 28 de săptămâni; acest lucru este posibil la majoritatea pacienților cu terapie inițială, precum și la pacienții care recidivează după terapia anterioară.
Cu toate acestea, regimurile de tratament pentru boceprevir și telaprevir diferă considerabil; aceasta se referă la utilizarea unei faze de inițiere PegINFα/RBV (»lead-in«), durata administrării inhibitorului de protează, durata totală a terapiei, examenele HCV-ARN pentru scurtarea terapiei și regulile de oprire (întreruperea inhibitorului de protează sau a tuturor trei droguri). Mai mult, trebuie luate în considerare dezvoltarea rezistenței virale, gestionarea noilor efecte secundare și a posibilelor interacțiuni medicamentoase severe, relevante clinic atunci când se utilizează cele două ingrediente active.
Pentru ambele IP, fie trebuie administrată doza completă, fie terapia trebuie întreruptă. O reducere a dozei este în mod fundamental exclusă din cauza riscului de a dezvolta rezistență cu eșecul terapiei.
Efecte secundare ale interferonilor
Mulți pacienți se tem de efectele nedorite ale administrării INFα. Acestea includ temperaturi ridicate, febră, frisoane, dureri la nivelul membrelor și mușchilor, dureri de cap, oboseală și oboseală. Aceste efecte secundare variază ca severitate, dar sunt relativ frecvente în general. În plus, poate duce la pierderea poftei de mâncare, pielea uscată, mâncărime, căderea părului și probleme psihologice. Cum explicați aceste efecte?
Interferonii se numără printre citokinele care transmit informații între celule. INFα este o substanță mesager importantă în rețeaua informațională a sistemului imunitar. Leucocitele au sarcina de a depista, intercepta și distruge intrușii, cum ar fi virușii și propriile celule ale corpului, cu defecțiuni. Acestea răspund la INFα, care facilitează detectarea celulelor anormale și a xenobioticelor (molecule străine). Acest lucru se aplică în special fagocitelor, care, ca „fagocite”, sunt responsabile pentru eliminarea celulelor modificate și a structurilor străine. În cazul unei infecții asemănătoare gripei, se formează și se eliberează mai mult INFα. În acest sens, este de înțeles că administrarea de INFα recombinant duce la o „gripă artificială” cu simptomele corespunzătoare.
Cu terapia triplă, există efecte nedorite noi sau crescute în comparație cu combinația PegINFα/RBV, a cărei gestionare este crucială pentru succesul terapiei. Boceprevir și Telaprevier diferă în ceea ce privește spectrul lor de efecte secundare. Efectul secundar principal al telaprevirului este o erupție cutanată eczematoasă („erupție cutanată”, la 35 până la 37 la sută dintre pacienți) urmată de anemie (hemoglobină sub 10 g/dl, la 37 până la 39 la sută) și intoleranță gastro-intestinală cu greață și diaree. Cu boceprevir, efectele secundare principale sunt anemia (hemoglobina sub 10 g/dl, în 43 până la 49 la sută) și tulburările de gust (37 până la 45 la sută dintre pacienți).
Acordați atenție instrucțiunilor de admisie
Telaprevir trebuie administrat de două ori pe zi și boceprevir de trei ori pe zi într-un coridor de timp îngust la fiecare șapte până la nouă ore. Pacientul trebuie să ia medicamentele cu o masă mică, deoarece absorbția pe stomacul gol se reduce cu până la 73%. Pentru telaprevir, este necesar și un conținut de grăsime de cel puțin 21 g de grăsime pentru a asigura absorbția optimă. Pentru a asigura o conformitate ridicată cu administrarea de două ori pe zi a RBV și injecția săptămânală cu PegIFN, pacienții trebuie să primească scheme de dozare fixe și recomandări pentru mesele posibile (cu conținut ridicat de grăsimi).
Boceprevir este disponibil sub formă de capsulă de 200 mg. Ar trebui păstrat la temperatura frigiderului sau nu mai mult de trei luni la temperatura camerei (sub 30 ° C). Cu o doză de trei ori 800 mg pe zi, pacientul trebuie să înghită patru capsule de trei ori pe zi. Ambalajele de 336 capsule sunt disponibile în magazine, ceea ce corespunde unei durate de terapie de exact 28 de zile.
Un comprimat filmat de telaprevir conține 375 mg, astfel încât pentru o doză de 1125 mg de două ori pe zi trebuie luate în total trei comprimate. Telaprevir este, de asemenea, disponibil numai într-un singur ambalaj pentru o durată de tratament de 28 de zile (168 comprimate filmate). Nu trebuie respectate reglementări speciale de temperatură pentru depozitare. Este necesară o re-prescriere în timp util pentru ambele ingrediente active, împreună cu respectarea exactă a datelor vizitei, pentru a garanta un tratament continuu continuu.
Ținte virale pentru DAA
Având în vedere efectele secundare deloc neglijabile ale PegINFα, RBV și inhibitorilor de protează din prima generație, există o căutare intensivă pentru medicamente eficiente și mai bine tolerate pentru terapia combinată orală fără interferon. Baza pentru un tratament fără IFN al infecției cronice cu VHC sunt combinațiile de așa-numitele DAA (agenți antivirali cu acțiune directă) cu eficacitate antivirală ridicată și bariere de rezistență (amploarea și viteza de rezistență la un anumit medicament) care atacă direct țintele virale.
În prezent, există trei structuri țintă virale în centrul interesului farmaceutic (Figura 3).
Toți inhibitorii de protează aprobați în prezent și în faza ulterioară a dezvoltării clinice sunt direcționați împotriva proteazei NS3 virale. Această enzimă clivează proteinele precursoare virale din celulele gazdă (hepatice) în proteinele care formează structura (S) și care nu formează structura (NS) necesare pentru replicarea virusului. O protează NS3 funcțională este esențială pentru formarea (asamblarea) noilor virusuri HC. Medicamentele din prima generație au o barieră de rezistență scăzută și sunt mai puțin eficiente în infecțiile cu VHC genotipul 1a (GT1a) decât în infecțiile cu GT1b.
Cu simeprevir (Olysio ®; Figura 2), primul reprezentant al celei de-a doua generații a primit aprobare în SUA în ultima săptămână din noiembrie 2013. Substanțele din a doua generație trebuie luate doar o dată pe zi (față de două până la trei ori pe zi), sunt mai bine tolerate și au mai puține interacțiuni. Aprobarea simeprevirului în Europa/Germania este așteptată în al doilea trimestru al anului 2014, după ce s-a primit deja un vot pozitiv.
La fel ca boceprevirul și telaprevirul, simeprevirul este aprobat pentru tripla terapie cu INFα și RBV pentru VHC genotipul 1 (GT1). Majoritatea pacienților au fost tratați timp de 24 (până la 48) săptămâni, doisprezece săptămâni dintre aceștia în terapie triplă. Devine evident că terapia cu simeprevir va urma un regim de tratament fix cu reguli clare de oprire. Aprobarea SUA prevede o durată totală a tratamentului de 24 de săptămâni (din care douăsprezece săptămâni ca terapie triplă), cu condiția ca pacienții să nu aibă o încărcătură virală detectabilă până la săptămâna 4. Simeprevirul este mai bine tolerat decât boceprevirul și telaprevirul și nu provoacă anemie.
De asemenea, se poate aștepta ca Faldaprevir să primească aprobare în 2014 (Figura 2). La fel ca simeprevirul, faldaprevirul este un inhibitor al proteazei de a doua generație și este, de asemenea, administrat o dată pe zi, în combinație cu RBV și PegIFN la pacienții cu genotipul 1 VHC. Ratele de vindecare au fost, de asemenea, de la 86 la 89% după 24 de săptămâni de tratament. Efectele secundare notabile au fost plângerile gastro-intestinale, fototoxicitatea și hiperbilirubinemia. După cum au arătat datele unui studiu de fază II publicat recent, faldaprevirul este potrivit și pentru terapia fără interferon atunci când este utilizat într-o terapie exclusiv orală cu inhibitori de polimerază deleobuvir și ribavirină.
Alți inhibitori de protează în faza ulterioară a dezvoltării clinice sunt enumerați în tabel.
Tabel: agenți antivirali cu acțiune directă (DAA) selectați care au fost deja aprobați sau se află în faza târzie a dezvoltării clinice
| Inhibitori de protează | Telaprevir, boceprevir, simeprevir | Asunaprevir, danoprevir, faldaprevir, sovaprevir |
| Inhibitori ai polimerazei | Sofosbuvir | Deleobuvir, mericitabină, setrobuvir, tegobuvir, |
| Inhibitori NS5A | Daclatasvir, ledipasvir |
Inhibitori ai polimerazei
A doua țintă virală importantă pentru dezvoltarea de noi antivirale împotriva infecției cu VHC este polimeraza NS5B virală, care joacă un rol crucial în replicarea virală (Figura 3). Inhibitorii de polimerază sunt împărțiți în nucleo (t) idic (NI) și non-nucleos (t) inhibitori idici (NNI). NI sunt fosforilate intracelular de kinaze celulare și se leagă ca trifosfați în centrul activ al polimerazei NS5B, unde provoacă o rupere în lanț a ARN-ului viral în creștere. INN sunt inhibitori alosterici ai polimerazei NS5B, cu patru situri de legare diferite cunoscute în prezent.
Produsul nucleotidic sofosbuvir este primul reprezentant clinic relevant din grupul inhibitorilor de polimerază NS5B, care a fost aprobat și în Germania în urmă cu câteva săptămâni și a intrat pe piață la jumătatea lunii februarie (Figura 4).
Doza recomandată este de 400 mg (un comprimat) pe zi; se ia cu o masă. Monoterapia nu este recomandată. În funcție de genotipul VHC, inhibitorul polimerazei este combinat cu RBV cu sau fără interferon (vezi informații pentru profesioniști). Doza de ribavirină când este utilizată în asociere cu sofosbuvir depinde de greutatea pacientului (mai puțin de 75 kg: 1000 mg; mai mult de 75 kg: 1200 mg) și trebuie împărțită în două doze divizate, fiecare în combinație cu o masă. Nu este recomandată reducerea dozei de sofosbuvir.
Pacienții cu genotipurile 1, 4, 5 și 6 primesc sofosbuvir combinat cu PegIFN și RBV timp de douăsprezece săptămâni. În studiul de înregistrare de fază III NEUTRINO, nivelurile de ARN-VHC au scăzut sub limita de detectare la 91 la sută din cei 327 de pacienți netratați anterior, după doar două săptămâni. Obiectivul primar - răspuns virologic susținut, definit ca ARN-VHC nedetectabil la douăsprezece săptămâni după terminarea terapiei (SVR12) - a fost atins cu 90%. Ratele au fost comparabile pentru toate genotipurile. Chiar și pacienții cu ciroză hepatică la începutul studiului au atins 80% din obiectivul primar. Descoperiri virologice nu au fost observate în timpul tratamentului. Cu toate acestea, 28 din 326 de pacienți cu ARN-VHC nedetectabil au suferit o recidivă la sfârșitul terapiei (9%). Cu toate acestea, nu a fost observată nicio rezistență. Aproape 3 la sută dintre pacienți au întrerupt tratamentul din cauza evenimentelor adverse, ceea ce indică o tolerabilitate generală excelentă.
Sofosbuvir este, de asemenea, aprobat numai cu RBV pentru pacienții cu genotipurile 1, 4, 5 și 6 și cu intoleranță sau contraindicație la PegIFN. Durata terapiei se dublează apoi la 24 de săptămâni. În studii, rata SVR12 în cadrul acestei terapii duale pentru VHC-1 a fost de 65 până la 76 la sută.
Ambele regimuri de terapie sunt, de asemenea, aprobate pentru infecția cronică cu genotipul 3 al VHC. Pentru pacienții infectați cu virusuri de genotipul 2, sofosbuvir plus RBV (fără IFN) este aprobat pentru o perioadă de tratament de douăsprezece săptămâni. Inhibitori suplimentari ai polimerazei în dezvoltarea clinică în stadiu târziu sunt enumerați în tabel.
Inhibitori NS5A
A treia structură țintă relevantă pentru terapia orală combinată cu antivirale este proteina VHC NS5A, care este implicată în replicarea VHC și în modularea funcțiilor celulare; funcția sa exactă este încă neclară. Structura sa ar putea fi clarificată. Unii candidați la medicamente se află în stadiu tardiv de dezvoltare clinică. Cei mai avansați reprezentanți ai acestei noi clase de medicamente sunt daclatasvir (Figura 4) și ledipasvir.
Terapia duală constând din sofosbuvir și daclatasvir cu sau fără RBV timp de douăsprezece până la 24 de săptămâni a atins rate de SVR foarte mari în studiile de fază II la pacienții tratați anterior cu infecție GT1 până la 3 fără ciroză. Combinația de sofosbuvir plus ledipasvir timp de douăsprezece săptămâni este, de asemenea, promițătoare. O combinație fixă a celor două noi ingrediente active este investigată într-un studiu de fază III cu sau fără RBV timp de douăsprezece sau 24 de săptămâni la pacienții cu GT1.
Instrumentele celulelor gazdă umane pe care virusurile le utilizează pentru replicarea lor includ așa-numitul micro-ARN, care apare în prezent ca punct de plecare pentru terapiile inovatoare (Figura 3, stânga). Oligonucleotida antisens (ASO) miravirsen s-a dovedit a fi eficientă într-un studiu de fază II. Se compune dintr-o secvență de 15 blocuri genetice care sunt complementare cu microARN-122. Miravirsen leagă microARN-122 și neutralizează efectul acestuia în hepatocite. Ca rezultat, printre altele, replicarea virusurilor hepatitei C este sever perturbată, deoarece micro-ARN122 are un efect stabilizator asupra ARN-ului viral. Miravirsen se administrează subcutanat la fiecare 1-2 săptămâni.
rezumat
Terapiile combinate fără IFN sunt în prezent testate clinic pentru pacienții cu infecție cu VHC care au contraindicații la interferon sau care nu îl pot tolera sau doar îl tolerează foarte prost. Pentru terapia dublă sau triplă, cu sau fără ribavirină, există în prezent medicamente antivirale directe (DAA) disponibile din trei clase de medicamente: inhibitori de protează (aprobați: boceprevir, telaprevir, simeprevir în SUA), inhibitori de polimerază NS5B (aprobați): Sofosbuvir) și inhibitori NS5A (încă nu este un medicament aprobat). Dacă numărul terapiilor cu VHC va crește semnificativ odată cu aprobarea noilor DAA în 2014 și 2015, este îndoielnic având în vedere prețurile ridicate pentru noile medicamente. Se așteaptă ca telaprevirul și boceprevirul să își piardă importanța în curând în SUA și Germania.
Cu toate acestea, noile regimuri terapeutice trebuie privite ca inovații de salt, mai ales că permit perspectiva fiabilă a unei terapii eficiente fără interferon pentru VHC, cu puține efecte secundare. În plus, este de așteptat ca terapiile complet noi, cum ar fi oligonucleotidul antisens miravirsen, să se dezvolte până la maturitatea pieței. /
Literatura autorilor
autorii
Manfred Schubert-Zsilavecz a studiat farmacie la Graz și și-a luat doctoratul în 1989. În 1993 s-a calificat ca profesor de chimie farmaceutică la Graz, iar în 1997 i s-a oferit o catedră la Universitatea Goethe din Frankfurt pe Main, la care este vicepreședinte din 2009. Schubert-Zsilavecz este, de asemenea, director științific al ZL și, din aprilie 2010, membru extern al redactorului-șef al PZ. Din 2008 până în 2011 a fost președinte al Societății farmaceutice germane. Domeniile sale de cercetare includ chimia medicamentoasă a receptorilor nucleari (PPAR, FXR) și bioanaliza substanțelor active
Stefan Zeuzem este specialist în medicină internă și și-a finalizat abilitarea în medicină internă la Universitatea Johann Wolfgang Goethe din Frankfurt în 1992. A dobândit specializarea în gastroenterologie și endocrinologie. În 2006, profesorului Zeuzem i s-a oferit catedra de medicină internă, cu accent pe gastroenterologie și hepatologie la Universitatea Goethe. În 2007, a fost numit profesor universitar și numit director al Clinicii Medicale 1. Zeuzem este vicepreședinte al consiliului de administrație al German Liver Foundation.
- Pentru prezentarea generală a titlului.