NOI MODELE DE ANIMALE PENTRU INDICAȚIA CLAUDICATIO INTERMITTENS - Descărcare gratuită PDF
1 NOI MODELE DE ANIMALE PENTRU INDICAȚIA CLAUDICATIO INTERMITTENS SUSANNE VOGELSBERGER DISERTATUL INAUGURAL pentru a obține diploma de Dr. med. veterinar. la Departamentul de Medicină Veterinară al Universității Justus Liebig Giessen édition scientifique VVB LAUFERSWEILER VERLAG
2 Opera este protejată de drepturile de autor în toate părțile sale. Orice utilizare nu este permisă fără acordul scris al autorului sau al editorului. Acest lucru se aplică în special reproducerilor, traducerilor, microfilmării și stocării și procesării acestora prin sisteme electronice. Prima ediție 2006 Toate drepturile rezervate. Nicio parte a acestei publicații nu poate fi reprodusă, stocată într-un sistem de recuperare sau transmisă, sub orice formă sau prin orice mijloace, electronice, mecanice, fotocopiate, înregistrate sau altfel, fără permisiunea prealabilă scrisă a autorului sau a editorilor. prima ediție de VVB LAUFERSWEILER VERLAG, Wettenberg Tipărit în Germania VVB LAUFERSWEILER VERLAG édition scientifique GLEIBERGER WEG 4, D WETTENBERG Tel: Fax:
3 De la Institutul de Fiziologie Animală de la Universitatea Justus Liebig Giessen Supervizor: Prof. Dr. W. Clauss și Departamentul de Cercetare Cardiovasculară la Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Supervizor: Prof. Dr. W. Linz NOI MODELE DE ANIMALE PENTRU INDICAȚIA CLAUDICATIO INTERMITTENS INAUGURAL-DISERTATURA pentru a obține titlul de doctor al Dr.med.vet. depus de medicul veterinar Susanne Vogelsberger de la Dernbach/WW Giessen 2006 la secția de medicină veterinară a Universității Justus Liebig Giessen
4 Cu aprobarea Departamentului de Medicină Veterinară a Universității Justus Liebig Decan Giessen: Expert: Prof. Dr. M. Reinacher Prof. Dr. W. Clauss Prof. Dr. Ziua disputelor W. Linz:
7 Cuprins 1 INTRODUCERE LITERATURII a bolii arteriale periferice (PAD) EPIDEMIOLOGIE ȘI FACTORI DE RISC EPIDEMIOLOGIEI FACTORI DE RISC FIZIOPATOLOGIA ATEROSCLEROZA Acceseaza aterosclerotice LEGAT STENOZA DIAGNOSTIC ȘI PATOLOGIA TRATAMENTUL TERAPIA CRESCUT Tratamentul RISC CARDIOVASCULAR factorilor de risc TERAPIA antiplachetar simptomelor conservative Terapia Terapia chirurgical MODELE preclinic PENTRU INDICAȚIE PAOD SCOPURILE ACESTUI MATERIAL DE MUNCĂ ȘI METODE ANIMALE EXPERIMENTALE ȘI POZIȚIA LOR TRATAMENT CILOSTAZOL STUDIU PROTOCOALE ALE MODELELOR DE ANIMALE ÎN RAT Măsurarea invazivă a oboselii musculare Măsurarea neinvazivă a oboselii musculare
8 Cuprins ANIMAL MODEL PE MOUSE Măsurarea performanței de funcționare ANTRENAMENTELE MODELE ANIMALE PE RAT Inducția unilateral posterior Ischemia Perfuzie Măsurarea măsurarea presiunii oboselii musculare (invazive) Măsurarea oboselii musculare (non-invaziva) histologica examene examen de sânge Măsurarea ANIMAL MODEL PE MOUSE Rezultatele măsurării tensiunii arteriale a aemia bilaterală a membrelor posterioare Rezultate Inducerea rezultatelor bilaterale de funcționare ISEMIA BACKFLOW ÎN DEZVOLTAREA ȘOBULULUI MODELUL ÎN ȘOBUL DIABETIC Măsurarea presiunii de perfuzie Măsurarea oboselii musculare Forța de contracție (F) și viteza de contracție (df/dt max) Timpul de relaxare (RZ) și viteza de relaxare (df/dt min) Măsurarea oboselii musculare (forța neinvazivă) Contracția și viteza de contracție (df/dt max) timpul de relaxare (RZ) și viteza de relaxare (df/dt min) VALIDAREA MODELELOR ZDF/GMI/CRL- (FA/LEAN) ȘOBILOR Greutăți corporale Rezultate teste de sânge App Licențierea substanței de testat Tensiunea arterială Măsurarea presiunii de perfuzie Măsurarea oboselii musculare (invazivă)
9 Cuprins Forța de contracție Viteza de contracție Timp de relaxare Viteza de relaxare ZDF/GMICRL- (FA/FA) RATTEN Greutăți corporale Rezultate ale testului de sânge Aplicarea substanței testate Tensiunea arterială Măsurarea presiunii de perfuzie Măsurarea oboselii musculare (invazivă) Forța de contracție Viteza de contracție Timpul de relaxare Viteza de relaxare Măsurarea oboselii musculare (neinvazivă) Forța de contracție Viteza de contracție a celulelor musculare în µm capilari per celulă musculară ISTORIA BILATERALĂ ISEMIE ÎN MOURIT C57BL/6-MICE Măsurarea performanței bicicletei de alergare Distanța totală ENOS -/- MICE Măsurarea performanței bicicletei de alergare Distanța totală Viteza maximă și medie Cea mai lungă și cea mai lungă perioadă de funcționare Timpul total în bicicleta de alergare
10 Cuprins Clasificarea simptomelor (Clasa 1-Clasa 4) Distanța totală la eno-neoperiți -/- șoareci Măsurarea tensiunii arteriale DISCUȚIA NOILOR MODELE DE ANIMALE VALIDAREA MODELELOR DE ANIMALE SINTEZĂ SINTEZĂ DECLARAȚIE DE RECUNOAȘTERE
11 Abrevieri Lista abrevierilor A. Arteria Aa. Arteriae ABI glezna indice brahial ADP adenozin difosfat ASS acid acetilsalicilic BH 4 Tetrahidrobiopterină BSI Bandeiraea simplicifolia I-izolectină grad C Celcius C57BL/6 linie consangvinizată șoarece de laborator aprox. Șoareci și colab. F FDA gg/s HbA 1C HDL IGF IgG Kg KHK LDI ioni calciu ciclic adenozină monofosfat ciclic guanozină monofosfat centimetri (10-2 metri) Laboratoarele Charles River Proteina C reactivă C rata de contracție a relaxării endoteliale NO sintază administrare enos deficienți șoareci gram per andii A doua hemoglobină glicată lipoproteină cu densitate ridicată insulină ca factor de creștere imunoglobulină gamma kilograme boală coronariană imagistică cu laser doppler
12 abrevieri LDL lipoproteine cu densitate scăzută M. Musculus max. maxim min minute ml mililitri mm milimetri mmhg milimetri de mercur mmol milimoli ms milisecunde n număr ma miliamperi MW valoare medie NADPH nicotinamidă adenină dinucleotidă fosfat NO oxid nitric Operație OP nivel p de semnificație PAOD boală arterială periferică ocluzivă PBS fosfat tampon salin PDE fosfodiesterază derivată PDGF E 1 PGI 2 Prostaciclină I 2 PLC Propionil-L-Carnitină Ppm părți pe milion PTA angioplastie transluminală percutanată ROS specii de oxigen reactiv RZ timp de relaxare s. c. eroare standard SEM subcutanată a medie guc solubilă guanilat ciclază V. Vena vol. volum
13 abrevieri de ex. B. de exemplu ZDF Ratte Zucker șobolan gras diabetic
15 Introducere 1 Introducere Boala arterială ocluzivă periferică (PAD) este o manifestare comună a aterosclerozei sistemice la persoanele în vârstă (Ouriel 2001). O îngustare a arterelor cauzată de ateroscleroză duce la un flux sanguin redus către mușchii extremităților. Majoritatea (2/3) dintre pacienți sunt asimptomatici (stadiul I conform lui Fontaine), dar pot fi identificați printr-un indice brahial redus al gleznei (ABI) De asemenea, scopul acestei lucrări a fost de a dezvolta noi modele standardizate in vivo pentru indicația claudicației intermitente, care să fie cât mai apropiate de situația clinică Cilostazolul poate fi validat și poate fi folosit apoi pentru testarea unor noi substanțe de dezvoltare
18 Revizuirea literaturii Se poate arăta că cu cât ocluzia este mai pronunțată, cu atât este mai mare mortalitatea (Hiatt 2001). Figura mortalității anuale la pacienții cu PAD (modificată de la Diehm și colab. 2004) Factori de risc PAD afectează adesea pacienții mai în vârstă (Ouriel 2001). Riscul dezvoltării PAOD se dublează la fiecare zece ani de la vârsta de 40 de ani (Hiatt 2001). Pe lângă vârstă, fumatul este unul dintre cei mai mari factori de risc. În comparație cu nefumătorii, fumătorii au de 1,7 până la 5,6 ori mai multe șanse de a dezvolta PAD și sunt de trei ori mai predispuși să sufere de simptome (Fowkes și colab. 1992, Dormandy și Rutherford 2000). Mai mult, riscul amputării este de 11% la pacienții fumători și de 0% la pacienții care nu fumează (Dormandy și colab. 1999). Diabetul zaharat este, de asemenea, un factor de risc pentru dezvoltarea PAOD. Cu toate acestea, nu este clar dacă diabetul în sine (Dormandy și colab. 1999) sau cei 16 care apar cu această boală