Noi pe piață Rimonabant, Clofarabina și un vaccin viu cu rotavirus PZ - Farmaceutic

Nou pe piață

Rimonabant, clofarabină și un vaccin viu cu rotavirus

De Kerstin A. Gräfe și Brigitte M. Gensthaler

Medicamentul orfan clofarabină este o nouă speranță pentru copii și adolescenți cu o formă rară de leucemie. Rimonabant este primul reprezentant al antagoniștilor receptorilor canabinoizi și este aprobat pentru pierderea în greutate. Vaccinarea orală este, de asemenea, disponibilă pentru a proteja sugarii de la vârsta de șase săptămâni împotriva infecției periculoase cu rotavirus.

Antagonistul receptorului cannabinoid (CB) -1 rimonabant a fost disponibil pentru pierderea în greutate de la începutul lunii septembrie. Ingredientul activ este aprobat în toată Europa pentru persoanele cu obezitate (indicele de masă corporală, IMC, peste 30 kg/m2) sau supraponderal (IMC peste 27) și factori de risc însoțitori, cum ar fi diabetul zaharat de tip 2 sau dislipidemia, dar numai în plus față de dieta și exerciții fizice (Acomplia ® 20 mg comprimate filmate; Sanofi Aventis).

Sistemul endocannabinoid este un sistem fiziologic găsit în țesutul nervos central și în țesuturile periferice, inclusiv țesutul adipos. Conform cunoștințelor actuale, controlează echilibrul energetic, metabolismul glucozei și lipidelor și greutatea corporală, printre altele. Un sistem hiperactiv duce la acumularea de rezerve de grăsime și niveluri ridicate de zahăr din sânge și grăsimi din sânge. Ca antagonist selectiv la receptorii CB1, se spune că rimonabantul diminuează senzația crescută de foame (efect central) și îmbunătățește metabolismul carbohidraților și al grăsimilor din periferie. Pacienții iau 20 mg o dată pe zi înainte de micul dejun; alimentele cresc biodisponibilitatea.

Rimonabantul este metabolizat în metaboliți inactivi prin izoenzima CYP3A și calea amidohidrolazei și este excretat în principal în bilă. Dacă se administrează concomitent inhibitori ai CYP3A4, cum ar fi ketoconazol, itraconazol, ritonavir, claritromicină sau nefazodonă, nivelurile sanguine pot crește semnificativ. Dimpotrivă, este de așteptat reducerea nivelului sanguin în cazul utilizării concomitente a inductorilor CYP3A4, cum ar fi rifampicina, fenitoina, carbamazepina și sunătoarea.

Patru studii mari de fază III (studii RIO) au înscris mai mult de 6.600 de pacienți, majoritatea femei albe. Participanții au avut un IMC peste 30 sau 27 cu hipertensiune arterială concomitentă și/sau dislipidemie. Ar trebui să urmați o dietă hipocalorică (minus 600 kcal pe zi) și să faceți mai mult exercițiu. După un an, au obținut o reducere medie a greutății de 5,3 până la 6,5 kg cu rimonabant 20 mg o dată pe zi și 1,4 până la 1,6 kg cu placebo. Diferențele sunt semnificative. În mod semnificativ, mai mulți pacienți au obținut o reducere a greutății cu 10% sub verum (16,2-27% față de 2-7,8%); greutatea inițială a fost de 95 până la 101 kg.

Lire sterline au scăzut în principal în primele nouă luni. Beneficiul a fost menținut timp de peste doi ani dacă medicamentul a fost continuat; altfel pacienții s-au îngrășat din nou. Circumferința taliei, care este o măsură a grăsimii viscerale, a scăzut semnificativ sub verum.

În timpul terapiei, rimonabantul a crescut colesterolul HDL cu aproximativ 16 la sută și, astfel, semnificativ mai mult decât placebo (9 la sută). Trigliceridele au scăzut cu 7% și au crescut cu 6% la placebo. Colesterolul total și LDL nu au fost modificate semnificativ. Glicemia pe termen lung (HbA 1C) a scăzut cu 0,6 la pacienții cu diabet, în timp ce a crescut cu 0,1 la placebo. Este bine cunoscut faptul că lipidele din sânge și zahărul din sânge pot fi influențate favorabil prin pierderea în greutate și exerciții fizice mai mari. În studiile RIO, jumătate din efecte au fost atribuite pierderii în greutate și jumătate efectelor directe ale rimonabantului.

Aproape 16 la sută dintre participanți au întrerupt tratamentul din cauza efectelor secundare. Cele mai frecvente au fost greață, modificări ale dispoziției, tulburări depresive, anxietate și amețeli. Infecțiile tractului respirator superior au fost, de asemenea, semnificativ mai frecvente decât în cazul placebo.

Rimonabant nu trebuie administrat femeilor însărcinate, deoarece malformații au fost observate sporadic la animale. Riscul la om nu este cunoscut. Deși nu sunt recomandate în mod specific, femeile ar trebui să fie atente atunci când utilizează contracepția. Rimonabant este contraindicat în timpul alăptării. De asemenea, nu trebuie utilizat la pacienții cu insuficiență hepatică sau renală severă, la persoanele cu vârsta peste 75 de ani, copii și adolescenți și la persoanele cu boli psihiatrice severe.

Dacă rimonabantul ar trebui evaluat ca „agent de stil de viață” sau ca un medicament „real” este încă controversat și va depinde, de asemenea, de comportamentul prescris al medicilor. Deoarece mulți pacienți slăbesc doar moderat, respectarea în viața de zi cu zi ar putea suferi. Efectul asupra colesterolului HDL, trigliceridelor și HbA 1C este mai semnificativ din punct de vedere medical. Cum și dacă acest lucru va afecta obiectivele clinice rămâne de văzut în studii. Compania subliniază că pachetele originale au o hologramă care le distinge de falsurile găsite pe internet.

Subtipuri de receptori canabinoizi

Până în prezent, au fost identificate două tipuri de receptori canabinoizi. Receptorul CB1 este localizat în principal pe neuroni, în special în cerebel, tulpină cerebrală și hipocamp, precum și pe organe interne. Receptorul CB2 se găsește în principal pe celulele sistemului imunitar, dar transportă și receptori CB1. De asemenea, celulele dendritice care prezintă antigen și oligodendrocitele exprimă cele de la receptori, a căror funcție este încă necunoscută aici. Există foarte probabil și alte subtipuri de receptori.

Aceștia sunt receptori cuplați cu proteina G care activează MAP kinaze (protein kinaze activate de mitogen) și inhibă activitatea adenilat ciclazei prin intermediul proteinelor G. După clonarea receptorilor, s-au identificat liganzi endogeni: anandamidă (arahidonoiletanolamidă) și 2-arahidonoilglicerol. A fost descoperit un nou sistem de reglare biologică.

Medicamentul orfan clofarabină (concentrat Evoltra ® 1 mg/ml pentru prepararea unei soluții perfuzabile, Bioenvision) se află pe piață de la mijlocul lunii septembrie. Antimetabolitul nucleozidic purinic este aprobat pentru tratamentul leucemiei limfoblastice acute (LLA) la copii și adolescenți care au recidivat sau sunt refractari după cel puțin două tratamente anterioare și dacă nu se așteaptă un alt tratament care să ducă la un răspuns de durată. Doza recomandată este de 52 mg/m2 suprafață corporală. Se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă timp de două ore pe zi timp de cinci zile consecutive. Preparatul este furnizat numai farmaciilor care furnizează spitale.

Se consideră că activitatea antitumorală a clofarabinei se bazează pe trei mecanisme:

Inhibarea ADN polimerazei a, care duce la terminarea extensiei lanțului ADN și/sau a sintezei/reparării ADN-ului;

Inhibarea ribonucleotide reductazei cu reducerea bazinelor de dexinucleotid trifosfat celular (dNTP);

Distrugerea membranei mitocondriale prin eliberarea citocromului C și a altor factori pro-apoptotici care duc la moartea celulară programată chiar și în limfocitele care nu se divid.

Pentru a face acest lucru, medicamentul trebuie mai întâi difuzat în celulele țintă sau transportat în acesta, unde este fosforilat de kinazele intracelulare la mono- și bifosfat și, în cele din urmă, la conjugatul activ clofarabină-5'-trifosfat.

Siguranța și eficacitatea au fost evaluate în două studii efectuate la pacienți cu vârsta de 21 de ani sau mai mult în momentul diagnosticului inițial. Într-un studiu deschis de creștere a dozei de fază I, au participat 25 de pacienți cu leucemie recidivantă sau refractară (17 LLA, 8 LAM) la care terapia eșuată sau pentru care nu exista altă terapie. Doza a început la 11,25 mg/m2/zi și apoi a fost crescută la 15, 30, 40, 52 și 70. 13 pacienți (9 LLA, 4 LMA) au fost tratați în conformitate cu schema de dozare a clofarabinei de 52 mg/m2/zi. Dintre cei 17 pacienți cu ALL, patru au obținut un răspuns complet (24%) și unul a obținut un răspuns parțial (6%).

61 de TOȚI pacienți (vârsta mediană de 12 ani) au participat la un studiu de fază II, dintre care majoritatea au fost deja intens tratați anterior și au primit între două până la patru chimioterapii. 18 (30 la sută) au primit cel puțin un transplant de măduvă osoasă. Clofarabina a fost administrată intravenos în cinci zile consecutive la o doză de 52 mg/m2 pe zi timp de două ore. Acest ciclu a fost repetat la fiecare două până la șase săptămâni, în funcție de răspuns. Cei 12 pacienți care au obținut un răspuns total au avut o supraviețuire medie de 66,6 săptămâni, comparativ cu doar 7,6 săptămâni pentru pacienții care nu au răspuns.

Cele mai frecvente efecte adverse au fost greață și vărsături (61%), neutropenie febrilă (32%), cefalee (24%), febră (21%), mâncărime (21%) și dermatită (20%). Deși 76 de pacienți (58%) au prezentat cel puțin un eveniment advers major legat de clofarabină, doar doi pacienți au întrerupt tratamentul din cauza hiperbilirubinemiei.

Clofarabina este în prezent în dezvoltare clinică pentru tratamentul altor tipuri de cancer hematologice și tumori solide. În plus, producătorul efectuează deja studii preclinice privind tratamentul psoriazisului și planifică studii suplimentare privind tratamentul bolilor autoimune.

Vaccin rotavirus viu

După Rotarix ® (GlaxoSmithKline), Rotateq ® (Sanofi Pasteur MSD) este un alt vaccin viu pentru imunizarea activă a sugarilor de la vârsta de șase săptămâni împotriva infecției extrem de contagioase cu rotavirusuri. Protejează sugarii de la vârsta de șase săptămâni de cele mai importante cinci tipuri de virus, care sunt responsabile pentru peste 90% din toată diareea cu rotavirus din Europa.

Cele două vaccinuri adoptă o abordare diferită. Rotarix este un vaccin viu atenuat monovalent derivat din cel mai frecvent serotip G1P. Vaccinul are o rată mare de replicare în intestin, astfel încât doza poate fi păstrată relativ scăzută. Două doze orale la două luni distanță sunt suficiente. Rotateq conține o tulpină modificată de rotavirus bovin (WC3) căruia i s-au administrat cinci antigene din cele mai frecvente serotipuri de rotavirus găsite la om (G1, G2, G3 la G4 și P1). Virusul modificat genetic nu se înmulțește la nivelul intestinului la fel de bine ca produsul concurent și, prin urmare, trebuie dozat mai mult. Sunt necesare trei doze la cel puțin o lună distanță. Vaccinul oral este disponibil într-un tub de dozare, al cărui conținut trebuie golit în gura bebelușului spre punga de obraz. Vaccinarea este posibilă în cadrul tuturor schemelor de vaccinare implementate în Europa și se poate face împreună cu vaccinurile obișnuite pentru copii.

Ce sunt rotavirusurile?

Rotavirusurile își datorează numele aspectului lor caracteristic sub microscopul electronic: aici prezintă o structură asemănătoare roții (lat. Rota = roata). Rotavirusurile pot fi găsite în întreaga lume și sunt cea mai frecventă cauză de diaree severă la copii. Febra, durerile abdominale severe și pierderile de lichide extrem de mari sunt efectele secundare tipice. În Uniunea Europeană se estimează că aproximativ 2,8 milioane de copii se îmbolnăvesc, 700.000 trebuie să vadă un medic și 87.000 merg la spital. În spatele acestor cifre se află nu numai costuri enorme pentru sistemele de sănătate, ci și o povară mare pentru părinții îngrijitori.

Rotavirusurile sunt foarte contagioase. Chiar și cantități mici de virus sunt suficiente pentru a declanșa diareea vărsătoare chinuitoare. Purtătorii de viruși excretă cantități mari de agent patogen în scaun. Se mută apoi de la copil la copil peste mâini murdare, jucării, vase sau haine.

Rotavirusurile pot fi transmise și prin alimente sau apă poluată. Copiii mici sunt deosebit de expuși riscului în timpul șederii în spital. Rotavirusurile sunt principala cauză a bolilor diareice care infectează copiii mici din spital.

Siguranța și eficacitatea au fost examinate în două moduri într-un studiu controlat cu placebo. O parte a studiului cu un total de 5673 sugari, 2834 în grupul de vaccin și 2839 în grupul placebo, a examinat eficacitatea clinică a Rotateq împotriva tuturor severității gastroenteritei rotavirus pediatrice (PRG) și împotriva celei mai severe forme de PRG. Comparativ cu placebo, după toate cele trei doze, vaccinul a prevenit 98 la sută din severă și 74 la sută din toate formele de PRG cauzate de serotipurile rotavirusului G1, G2, G3 și G4. Aceste date se referă la primul sezon rotavirus după vaccinare. A existat un singur caz de PRG sever în grupul de vaccinuri, comparativ cu 51 de cazuri în grupul cu placebo.

Într-un studiu la scară largă cu 68.038 copii (34.035 în grupul vaccinat și 34.003 în grupul placebo), părinții lor au fost întrebați de cel puțin trei ori după administrarea fiecărei doze (după una, două și șase săptămâni) despre evenimente adverse grave, inclusiv invaginarea. Alte interviuri au fost efectuate la fiecare șase săptămâni în decurs de un an de la administrarea primei doze. Nu a fost observată nicio invaginare în grupul de vaccinuri la șase săptămâni după prima doză. În termen de șase săptămâni de la fiecare doză, în grupul de vaccinuri au fost observate șase cazuri de invaginare, adică o invaginare a unei secțiuni a intestinului. Au fost cinci cazuri în grupul placebo. În decurs de un an de la prima doză, au existat 12 cazuri în grupul vaccinat și 15 în grupul placebo.

Cele mai frecvent raportate reacții adverse au fost febra (21%), diareea (18%) și vărsăturile (10%). Acestea au apărut mai frecvent în grupul Rotateq decât în grupul placebo.