O nouă opțiune nu numai pentru intoleranța la statine

Folosim cookie-uri pentru a dezvolta continuu DAZ.online și pentru a-l adapta din ce în ce mai bine la nevoile dumneavoastră. DAZ.online este finanțat prin publicitate, iar cookie-urile sunt, de asemenea, setate pentru aceasta. Prin urmare, utilizarea site-ului este posibilă numai cu acordul utilizării cookie-urilor. Detalii despre utilizarea cookie-urilor pot fi găsite în politica noastră de confidențialitate.

opțiune

Folosim cookie-uri pentru a vă îmbunătăți experiența și a furniza conținut personalizat. Suntem finanțați și prin publicitate care are nevoie de cookie-uri. Prin urmare, pentru a utiliza DAZ.online trebuie să fiți de acord cu utilizarea cookie-urilor.

"Milă! Dar DAZ.online nu poate face fără cookie-uri în totalitate, inclusiv deoarece ne finanțăm din venituri din publicitate. Prin urmare, în prezent nu puteți utiliza DAZ.online fără acest acord.

Ne pare rău, dar nu puteți accesa DAZ.online fără a fi de acord cu utilizarea cookie-urilor.

  • DAZ.online
  • DAZ/AZ
  • DAZ 38/2015
  • Nu este o opțiune nouă .

Medicamente și terapie

Evolocumab este primul inhibitor PCSK9 aprobat acum în toată Europa

Proproteina convertază subtilizină/kexin tip 9 (PCSK9) reglează reciclarea receptorilor LDL de pe suprafața celulelor hepatice. Inhibarea căii de semnalizare PCSK9 în reglarea metabolismului colesterolului a fost, prin urmare, considerată de ceva timp ca o opțiune terapeutică pentru scăderea nivelului de colesterol.

Receptorii LDL de pe hepatocite mediază absorbția colesterolului din sânge în celule. După ce proteina Apo-B-100 a fost legată, complexul LDL și al receptorului este interiorizat prin endocitoză, iar veziculele se fuzionează apoi cu lizozomii. Lipazele acide hidrolizează apoi esterii colesterolului în colesterol și acizi grași liberi. Colesterolul liber poate fi acum integrat în membrana celulară, procesat în hormoni sau acizi biliari sau stocat din nou ca esteri de colesterol, forma de stocare celulară, utilizând acil-CoA-colesterol aciltransferaze.

Concentrația de colesterol intracelular este, prin urmare, supusă unor mecanisme stricte de reglementare care depind de disponibilitatea receptorilor LDL. Un receptor durează aproximativ zece minute pentru a circula, iar receptorii LDL internalizați fie se întorc la suprafața celulei, fie sunt defalcați. PCSK9 proprotein convertaza joacă acum un rol special, întrucât legarea acestei proteine ​​la receptorii LDL mediază descompunerea acesteia (Fig.). Anticorpul monoclonal anti-PCSK9 IgG2 evolocumab (Repatha®) se leagă selectiv de această proteină și îi inhibă funcția. Acest lucru duce în cele din urmă la faptul că receptorii LDL revin din ce în ce mai mult la suprafața celulei și sunt disponibili pentru absorbția reînnoită a colesterolului LDL. Acest lucru duce la scăderea nivelului de colesterol din sânge.

PCSK9. Colesterolul LDL este internalizat după legarea de receptorul său hepatic. Dacă PCSK9 se leagă de receptorul LDL în același timp, LDL și receptorul sunt degradate lizozomal. Receptorul nu mai este disponibil (stânga). Anticorpul PCSK9 leagă PCSK9 circulant și îl împiedică să se lege de receptorul LDL. Fără PCSK9, numai LDL este descompus lizozomal, receptorul este reciclat și este disponibil din nou pentru absorbția colesterolului LDL din sânge în hepatocite.

După ce Comitetul pentru produse medicamentoase de uz uman (CHMP) al Agenției Europene pentru Medicamente (EMA) a votat în favoarea unei recomandări pentru evolocumab, acesta a fost acum aprobat pentru tratamentul pacienților care necesită o reducere suplimentară intensivă a colesterolului LDL. Repatha ® este indicat pentru tratamentul adulților și adolescenților de la vârsta de 12 ani cu hipercolesterolemie familială homozigotă în combinație cu alte terapii hipolipemiante. Alte zone de indicație pentru evolocumab sunt

  • Adulți cu hipercolesterolemie heterozigotă primară familială și nefamilială sau dislipidemie mixtă în plus față de o dietă în combinație cu o statină și, eventual, și alte medicamente hipolipemiante
  • Persoanele care nu ating valorile țintă ale colesterolului LDL cu doza maximă acceptabilă de statină sau sunt intolerante la statine sau pentru care terapia cu statine este contraindicată.

La fiecare două săptămâni sau o dată pe lună

Evolocumab se injectează subcutanat fie o dată la două săptămâni (140 mg), fie o dată pe lună (420 mg). Repatha ® este destinat autoinjectării de către pacient după o pregătire adecvată. Dacă nu există succes terapeutic după douăsprezece săptămâni, doza poate fi crescută la 420 mg la fiecare două săptămâni. Cele mai frecvente efecte secundare includ nazofaringita, infecții ale tractului respirator superior, dureri de spate și artralgii, simptome asemănătoare gripei și greață. În cazul disfuncțiilor hepatice și renale severe, aplicarea trebuie efectuată cu precauție, deși poate fi necesară o monitorizare atentă. Datele privind interacțiunile cu alte medicamente lipsesc în prezent. Utilizarea evolocumab la femeile gravide este contraindicată.

În două studii clinice randomizate până în prezent (Studiu deschis de evaluare pe termen lung împotriva colesterolului LDL: OSLER-1 și OSLER-2), siguranța și eficacitatea pe termen lung a evolocumab la un total de 4456 pacienți au fost urmărite pe o mediană de 11,1 luni [1] . Comparativ cu terapia standard, tratamentul suplimentar cu evolocumab a condus la o reducere a nivelului de colesterol LDL de 61%, de la 120 mg/dl la începutul studiului la 48 mg/dl. În plus, rata evenimentelor cardiovasculare, inclusiv moartea, infarctul miocardic, angina pectorală instabilă și infarctul cerebral a fost redusă de la 2,18% în terapia standard la 0,95% cu evolocumab ca medicament suplimentar [HR 0,47; IC 95%, 0,28-0,78; p = 0,003). Cu TAUSSIG (Procesul de evaluare a utilizării pe termen lung a inhibiției PCSK9 la subiecții cu tulburări genetice ale LDL), se desfășoară în prezent un studiu deschis multicentric, de cinci ani, pentru a investiga în continuare siguranța și eficacitatea pe termen lung a Repatha ® ca supliment la alte terapii de scădere a lipidelor la pacienți hipercolesterolemie familială severă incluzând hipercolesterolemie familială homozigotă.

Cine va beneficia?

Prof. Dr. Wolfgang Koenig, cardiolog și autor principal al versiunii germane a ghidului ESC „Dislipidemie”

„Grupurile primare cu cel mai mare beneficiu sunt pacienții cu hipercolesterolemie familială heterozigotă sau homozigotă și pacienții cu intoleranță la statine. Există, de asemenea, cei care nu ating valoarea țintă și care au documentat clinic progresia CHD, a bolilor cardiovasculare sau a PAD. Liniile directoare americane (AHA/ACC) propagă în continuare o doză mare fixă, în timp ce cele ale Societății Europene și Germane pentru Cardiologie ESC/DGK recomandă o abordare orientată pe valoare țintă (70 mg/dl LDL-C la pacienții cu ateroscleroză manifestă). Pacienții potriviți pot fi identificați cu ușurință aici. "

Problematic din punct de vedere economic

În general, experții văd inhibitorii PCSK9 ca o opțiune importantă și inovatoare de tratament pentru pacienții cu colesterol LDL incontrolabil care au nevoie de o reducere suplimentară a valorilor serice. Dar pe lângă această evaluare general pozitivă, există și voci critice [2]. În SUA, în special, introducerea acestei noi, dar scumpe clase de substanțe este clasificată ca fiind problematică din punct de vedere farmaco-economic. Pentru că, în noiembrie 2013, Asociația Americană a Inimii și Colegiul American de Cardiologie (AHA/ACC) au publicat noi linii directoare pentru terapia de scădere a lipidelor. În comparație cu orientările anterioare americane și europene actuale, valorile țintă ale colesterolului LDL adaptate la risc au ocupat locul secund. Mai degrabă, noua orientare AHA/ACC face acum sugestii de terapie bazate pe dovezi pentru statine, în funcție de riscul inițial individual al pacientului, care se reflectă în doza și potența statinelor disponibile. În conformitate cu deviza „cu cât este mai mic, cu atât mai bine”, liniile directoare solicită, de asemenea, o reducere mai agresivă a valorilor LDL dacă riscul este mai mare.

În 2013, statinele erau încă în centrul opțiunilor de tratament recomandate ca ingrediente active extrem de eficiente și ieftine, cu un număr mare de preparate generice, iar o selecție conformă cu ghidul de monoterapie cu statine în funcție de riscul cardiovascular individual pare să fie compatibilă cu măsurile necesare pentru scăderea colesterolului. Dar studii mai recente, cum ar fi IMPROVE-IT, care au arătat recent beneficiul clinic suplimentar al ezetimibului pentru prevenirea evenimentelor cardiovasculare la pacienții cu risc ridicat cu terapie cu statine [3], precum și recent introdus, anticorpi anti-PCSK9 la prețuri ridicate, care conduc, de asemenea, la scăderea colesterolului mai eficientă Pe lângă faptul că contribuie la terapia cu statine, medicii se confruntă acum cu noi provocări în formularea recomandărilor de terapie în conformitate cu ghidurile actuale. Unii experți se tem acum că cerințele conforme cu orientările vor fi interpretate în așa fel încât inhibitorii PSCK9 să fie utilizați pe scară largă, deși diferențele în costurile terapiei pentru medicamentele mai vechi și mai noi care scad colesterolul sunt uneori grave.

Reveniți la valorile țintă?

Dacă este posibil, măsurile de raționalizare a opțiunilor de terapie disponibile ar trebui, prin urmare, să asigure prevenirea exploziei costurilor în sistemul de sănătate. Cu toate acestea, studiile privind comparația pe termen lung a noilor inhibitori PSCK9 cu tratamente convenționale mai vechi, cum ar fi statinele, sunt importante pentru acest lucru. O reajustare a liniilor directoare americane valabile în prezent, poate chiar o revenire la valorile țintă ale colesterolului LDL adaptat la risc, așa cum este încă recomandat în versiunea europeană actuală, ar fi, în opinia experților, necesară pentru a asigura viabilitatea financiară pe termen lung a terapiei hipolipemiante.

În curând ar putea urma alți reprezentanți din clasa inhibitorilor PCSK9, cum ar fi Bococizumab (Pfizer) și Alirocumab (Sanofi-Aventis). Ultimul anticorp a fost aprobat de FDA la începutul acestui an și este indicat ca o opțiune de terapie complementară pentru hipercolesterolemia familială heterozigotă. |

[1] Sabatine, MS, și colab. (2015). „Eficacitatea și siguranța Evolocumab în reducerea lipidelor și a evenimentelor cardiovasculare.” New England Journal of Medicine 372 (16): 1500-1509.

[2] Shrank, W. H. și colab. (2015). „Terapii noi în tratamentul colesterolului ridicat: un argument pentru a reveni la orientările lipidice bazate pe obiectiv.” JAMA.

[3] Cannon, C.P., și colab. (2015). „Ezetimib adăugat la terapia cu statine după sindromul coronarian acut.” New England Journal of Medicine 372 (25): 2387-2397.