Obezitate monogenică (deficit de receptor al melanocortinei-4) SpringerLink
Obezitate monogenică (deficit de receptor al melanocortinei-4)
Rata crescută a obezității la copii și adulți este o problemă globală, deoarece obezitatea nu numai că duce la o serie de plângeri în sine, ci și un factor de risc important pentru multe boli secundare, cum ar fi: B. reprezintă boala coronariană, hipertensiunea sau diabetul zaharat. În principal cauzată de un aport excesiv de energie cu un consum insuficient de calorii, obezitatea este totuși o boală complexă care poate fi privită ca fiind multifactorială în majoritatea cazurilor. Multifactorial înseamnă că obezitatea este cauzată de componente genetice, precum și de condițiile și comportamentele de mediu (dieta și stilul de viață). Ponderea geneticii în obezitate este estimată în prezent la 40-70%, la care contribuie efectele cumulative ale mai multor gene diferite, precum și efectele genei-mediu (epigenetica). Un număr dintre aceste așa-numite gene ale obezității, care sunt implicate în reglarea poftei de mâncare, homeostazia energetică, secreția și acțiunea insulinei sau în adipogeneză, au fost identificate folosind GWAS (Genome Wide Association Studies) sau analizele genelor candidate și rolul lor în dezvoltarea și a fost investigată predispoziția la obezitate.
Asocierea diferitelor variante genetice (Leptină, receptorul leptinei, proconvertaza, pro-opiomelanocortina și receptorul melanocortinei-4 [MC4R]) cu obezitate a fost demonstrată acum în numeroase studii. În plus, au fost identificate forme foarte rare de obezitate care pot fi urmărite înapoi la variante patogene (mutații) ale genelor individuale.
Deci reprezintă o deficiență a receptorului melanocortinei-4 (MC4R), cauzată de variante patogene în MC4R-Gena (OMIM 155541) nu este doar cea mai frecventă cauză cunoscută a obezității monogene (OMIM 601665), dar poate contribui și la obezitatea poligenică/multifactorială [1, 2].
Fiziopatologie și semnificație clinică
Receptorul melanocortinei-4 (MC4R) aparține familiei de receptori cuplați cu proteina G și are șapte domenii transmembranare. Gantz și colab. [3] Receptorul, clonat pentru prima dată în 1993, este exprimat în principal în creier, în special în regiunile hipotalamice, și este implicat în reglarea aportului de alimente și a greutății corporale [4]. Cei cinci receptori de melanocortină sunt numerotați în ordinea în care sunt caracterizați și diferă în ceea ce privește țesutul și specificitățile de legare, cu următorul MC4R De asemenea MC3R să fie implicat în reglarea masei și greutății grăsimii corporale. Receptorii melanocortinei mediază efectele așa-numitelor melanocortine, al căror grup include adrenocorticotropina (ACTH), precum și hormonii stimulatori ai melanocitelor (MSH) α - MSH, β - MSH și γ - MSH, care sunt derivați din proopiomelanocortina pro-proteică (POMC) sunt formate. Denumirea de „Melanocortină” provine din capacitatea acestor hormoni de a stimula producția de melanină în melanocite, dar și de a induce biosinteza cortizolului și eliberarea în glanda suprarenală.
Simptome și diagnostic clinic
Cu oamenii există una MC4R-Deficiența caracterizată prin hiperinsulinemie euglicemică în copilărie, în timp ce normalizarea nivelurilor de insulină (fără manifestarea diabetului zaharat) poate fi observată la vârsta adultă [5]. Concentrațiile serice de lipide și leptină sunt în mare parte în intervalul normal, la fel ca și nivelurile de cortizol liber din urină.
În timp ce pacienții cu Leptina, receptorul leptinei și prohormona convertaza-1-Mutațiile prezintă adesea și hipogonadism hipogonadotrop, dezvoltarea sexuală și fertilitatea se află MC4R-persoanele deficitare nu sunt restricționate.
MC4R-Deficitul duce la obezitate de grad înalt cu hiperfagie pronunțată, care apare chiar și în copilărie, deși acest lucru nu este de obicei atât de sever ca la pacienții cu deficit de leptină sau receptor de leptină. Deși legat de unii MC4R-Au fost raportate mutații ale creșterii accelerate a lungimii și a dimensiunii corpului mai mari sau a densității osoase crescute [6], obezitatea este observată în majoritatea cazurilor fără alte anomalii fenotipice.
Diagnostic genetic
Moștenirea și frecvența
MC4R-Gena este localizată pe cromozomul 18q22 [7] și are un exon care codifică 332 de aminoacizi. 0,5-5,8% dintre copiii obezi și aproximativ 2,3% dintre adulții obezi prezintă MC4R-Variante pe [8] care duc la pierderea funcției receptorului. Variantele detectate până acum [9] au fost identificate în cea mai mare parte în timpul screening-ului pacienților bolnavi de morbiditate (populații din studiu).
Moștenirea este codominantă, dar penetranța este sub 100%, deoarece s-au descris și purtători de mutație heterozigoți care nu au fost afectați de obezitate. Termenul de codominanță descrie fenomenul că cele două variante genetice (alele) ale unei gene au un efect la fel de puternic asupra fenotipului. De obicei, există deja variante patogene heterozigote (mutații) în MC4R-Gene asociate cu obezitatea moștenită, dar mutații homozigote sau duble în trans (localizate pe cei doi cromozomi diferiți) au fost, de asemenea, observate, ceea ce a dus la o expresie chiar mai severă a obezității decât la purtătorii heterozigoți.
Indicații pentru o genetică moleculară MC4R-Diagnostic
Scopul principal al testului genetic este diagnosticul diferențial între obezitatea monogenă ereditară și obezitatea multifactorială.
MC4R-Genotiparea este indicată la pacienții cu
obezitate severă la copil
Sfaturi genetice și implicații în domeniul ereditar MC4R-defect
Înainte ca o analiză genetică umană să poată fi aranjată de un specialist relevant și efectuată în laborator, pacientul trebuie să fie informat și sfătuit în consecință. Această consiliere genetică trebuie documentată, iar pacientul trebuie să fie de acord cu analiza în scris. Rezultatul analizei genetice trebuie comunicat în scris și încheiat cu o consultație genetică. Pacienții pot revoca efectuarea analizei genetice umane sau comunicarea rezultatului în orice moment și fără a da motive.
Dovada unui MC4R-mutaţie
Confirmarea diagnosticului clinic suspect
Verificați dacă simptomele și variantele patogene (mutațiile) sunt cosegregate în familie (analiza familiei, dacă este necesar)
Adaptați terapia și sfaturile privind intervenția stilului de viață la descoperirile genetice
Nici unul MC4R-Mutație detectabilă
Nu există obezitate ereditară datorată uneia MC4R-Lipsă înainte.
Există obezitate multifactorială.
Defectul genetic care este cauzal pentru obezitatea ereditară se află într-o altă genă (de exemplu, leptina, receptorul de leptină, POMC) in fata.
Metoda analitică utilizată detectează numai toate tipurile de mutații cunoscute și/sau nu MC4R-Gens. Există polimorfisme rare în ADN-ul pacientului, ceea ce înseamnă că o alelă nu poate fi amplificată și, prin urmare, mutația corespunzătoare nu poate fi detectată.
Descoperiri genetice: metodologie, conținut, interpretare
Analiza genetică standard este analiza secvenței exonului unic al MC4R-Gene, prin care variantele patogene detectate (mutații) sunt în mare parte așa-numitele mutații missense (mutații care duc la un schimb de aminoacizi) sau deleții sau inserții mai mici.
MC4R-Gena conține doar un singur exon care codifică 332 de aminoacizi, care este examinat în mod obișnuit după izolarea ADN-ului genomic din sângele integral prin intermediul reacției în lanț a polimerazei (PCR) și analizei ulterioare a secvenței. Pentru detectarea ștergerilor mai mari, care includ MC4R-Gen [10], se poate efectua și un MLPA (Multiplex Ligation Dependent Probe Amplification - SALSA MLPA probemix P220-B1 Obesity, MRC Holland). Materialul inițial necesar analizei este de 2-5 ml EDTA periferic sau sânge citrat (inclusiv o declarație scrisă de consimțământ din partea pacientului sau a reprezentantului legal al acestuia).
O variantă patogenă (mutație) care cauzează boala poate fi presupusă dacă mutația a fost descrisă anterior ca fiind asociată cu boala sau dacă varianta este co-segregată cu boala (de exemplu, în familia relevantă). Copiii unui părinte bolnav care este și un MC4R-Mutația, ele moștenesc cu o probabilitate de 50% și apoi au, de asemenea, un risc crescut de obezitate.
Măsura în care anumite variante benigne (polimorfisme) pot determina comportamentul alimentar în ceea ce privește diferiții macronutrienți sau dezvoltarea diabetului sau reducerea greutății este discutată controversat în literatura de specialitate [11, 12], precum și dacă terapiile vor fi disponibile în viitor care MC4R-Poate influența în mod eficient transducția semnalului [13].
literatură
Tao Y (2010) Receptorul melanocortinei-4: fiziologie, farmacologie și fiziopatologie. Endocr Rev 31: 506-543
Valette M, Bellisle F, Carette C, Poitou C, Dubern B, Paradis G, Hercberg S, Muzard L, Clément K, Czernichow S (2013) Comportamentul alimentar la pacienții obezi cu mutații ale receptorilor melanocortin-4: o revizuire a literaturii. Int J Obes (Londra) 37 (8): 1027-1035. https://doi.org/10.1038/ijo.2012.169
Gantz I, Miwa H, Konda Y, Shimoto Y, Tashiro T, Watson SJ, DelValle J, Yamada T (1993) Clonarea moleculară, expresia și localizarea genei unui al patrulea receptor de melanocortină. J Biol Chem 268: 15174-15179
Krashes MJ, Lowell BB, Garfield AS (2016) Homeostazia energetică reglementată de receptorul melanocortinei-4. Nat Neurosci 19 (2): 206-219
Farooqi IS, Keogh JM, Yeo GSH, Lank EJ, Cheetham T, O'Rahilly S (2003) Spectru clinic de obezitate și mutații în gena receptorului melanocortin-4. N Engl J Med 348: 1085-1095
Kobayashi H, Ogawa Y, Shintani M, Ebihara K, Shimodahira M, Iwakura T, Hino M, Ishihara T, Ikekubo K, Kurahachi H, Nakao K (2002). Japoneză cu obezitate severă. Diabet 51 (1): 243-246
Magenis RE, Smith L, Nadeau JH, Johnson KR, Mountjoy KG, Cone RD (1994) Cartarea receptorilor de melanocortină ACTH, MSH și neurali (MC3 și MC4) la șoarece și om. Genomul mamiferelor 5: 508
Lubrano-Berthelier C, Dubern B, Lacorte JM, Picard F, Shapiro A, Zhang S și colab. (2006) Mutații ale receptorilor Melanocortin-4 într-o cohortă mare de adulți cu obezitate severă: Prevalență, clasificare funcțională, relație genotip-fenotip și lipsă de asociere cu consumul excesiv. J Clin Endocrinol Metab 91: 1811-1818
Tan K, Pogozheva ID, Yeo GSH, Hadaschik D, Keogh JM, Haskell-Leuvano C și colab. (2009) Caracterizarea funcțională și modelarea structurală a mutațiilor asociate obezității în receptorul melanocortin-4. Endocrinologie 150: 114-125
Turner L, Gregory A, Twells L, Gregory D, Stavropoulos DJ (2015) Ștergerea genei MC4R la un băiat obez de 9 ani. Copii Obes 11 (2): 219-223. https://doi.org/10.1089/chi.2014.0128
Koochakpoor G, Daneshpour MS, Mirmiran P, Hosseini SA, Hosseini-Esfahani F, Sedaghatikhayat B, Azizi F (2016) Efectul interacțiunii dintre polimorfismul receptorului Melanocortin-4 și factorii dietetici asupra riscului sindromului metabolic. Nutr Metab (Londra) 13:35