Obezitate personalizată Pr; vention PAP-MV2022

Inițiativa noastră PAP-MV2022 cu titlul „Prevenirea personalizată a obezității: De la tipul creierului la un stil de viață sănătos” (www.epinostics.de/PAP-MV2022) subliniază faptul că anumite procese și proceduri implicate în obezitate sunt de natură specifică creierului și că acestea sunt explicate alături de rol tipul metabolic ar putea avea o importanță fundamentală în prevenirea viitoare a obezității, vezi Fig.1. Cu termenul de brainotype, concepția noastră exprimă faptul că obezitatea reprezintă de fapt o defecțiune sistemică în performanța mentală a populației umane. În câteva generații, corpul uman cu genomul său nu s-a putut adapta condițiilor de viață schimbate ale lumii civilizate în ceea ce privește metabolismul și comportamentul alimentar. Articolul lui Speakman „Grăsimea corpului” (Speakman 2014) ilustrează (adaptat în Fig. 1) cât de complex este reglementat comportamentul nostru alimentar. Conceptul nostru PAP-MV2022 pentru prevenirea personalizată a obezității își propune să determine tipurile de creier asociate cu obezitatea (structuri de personalitate cu componente genetice) și să le facă utilizabile terapeutic cu sprijinul participativ al subiecților testați prin analize ale întregului genom.

John R. Speakman, FIZIOLOGIE 29: 88-98, 2014

MV Excellence Initiative PAP-MV2022: De la tipul creierului la un stil de viață sănătos

Calle EE, Rodriguez C, Walker-Thurmond K, Thun MJ. Supraponderalitatea, obezitatea și mortalitatea cauzată de cancer într-o cohortă studiată prospectiv din S.U.A. adulți. N Engl J Med. 2003; 348 (17): 1625-38.

Mokdad AH, Ford ES, Bowman BA, Dietz WH, Vinicor F, Bales VS, Marks JS. Prevalența obezității, diabetului și a factorilor de risc legați de obezitate pentru sănătate, 2001, JAMA. 2003; 289 (1): 76-9.

Speakman JR. Dacă grăsimea corporală este sub reglementare fiziologică, atunci de ce avem o epidemie de obezitate? Fiziologie (Bethesda). 2014; 29 (2): 88-98.

starea cercetării

Baza genetică a utilizării nutrienților
Dezvoltarea și metabolismul țesutului adipos alb au o importanță științifică ridicată, în mare parte din cauza efectelor obezității asupra sănătății umane. Obezitatea și bolile legate de obezitate precum diabetul, hipertensiunea arterială și bolile de inimă ating proporții epidemice în întreaga lume cu consecințe grave, în special în țările industrializate (OMS, 2016).

Studiile genetice la oameni și animale au relevat o serie de gene (de exemplu, MC4R, LEP, FTO) care influențează depunerea grăsimilor și apariția și dimensiunea obezității, consumul de furaje/pofta de mâncare și homeostazia energetică (Yazdi 2015; Switonski 2010, van der Klaauw 2015).

Faceți DN, Strathe AB, Jensen J, Mark T, Kadarmideen HN. Parametrii genetici pentru diferite măsuri ale eficienței furajelor și trăsăturile conexe la mistreți de trei rase de porci. J Anim Sci 2013; 91: 4069-4079.

Ogden CL., Kit BK, Fakhouri THI, Carroll MD, Flegal KM. în GI Epidemiology 2014; 394-404; John Wiley & Sons, Ltd, 2014.

van der Klaauw AA, Farooqi IS. Genele foamei: căi spre obezitate. Cell 2015; 161: 119-132.

Walley A J, Asher J E, Froguel P. Contribuția genetică la obezitatea umană nesindromică. Nat Rev Genet 2009; 10: 431-442.

Organizația Mondială a Sănătății. Fișă informativă: Obezitate și supraponderalitate. Disponibil la: http://www.who.int/ mediacentre/factsheets/fs311/en /. Accesat în octombrie 2017.

Yazdi FT, Clee SM, Meyre D. Genetica obezității la șoarece și om: înainte și înapoi și înapoi. PeerJ 2015; 3: e856.

Yang J, Bakshi A, Zhu Z, Hemani G, Vinkhuyzen AA, Lee SH, Robinson MR, Perry JR, Nolte IM, van Vliet-Ostaptchouk JV, Snieder H; LifeLines Cohort Study, Esko T, Milani L, Mägi R, Metspalu A, Hamsten A, Magnusson PK, Pedersen NL, Ingelsson E, Soranzo N, Keller MC, Wray NR, Goddard ME, Visscher PM. Estimarea varianței genetice cu variante imputate găsește o eritabilitate lipsă neglijabilă pentru înălțimea umană și indicele de masă corporală. Nat Genet 2015; 47: 1114-1120.

Studiu nutrițional pe subiectul HRO HRO-01:

Moro T et. al, Efectele a opt săptămâni de hrănire restricționată în timp (16/8) asupra metabolismului bazal, rezistenței maxime, compoziției corpului, inflamației și factorilor de risc cardiovascular la bărbații instruiți în rezistență. J Transl Med. 2016; 14 (1): 290.

Payne AN, Chassard C, Lacroix C. Adaptarea microbiană intestinală la consumul alimentar de fructoză, îndulcitori artificiali și alcooli de zahăr: implicații pentru interacțiunile gazdă-microb care contribuie la obezitate. Obes Rev. 2012; 13 (9): 799-809.

Mecanisme epigenetice și modelarea metabolismului

durabilitate

Mecanismele expresiei caracteristice sunt, prin urmare, supuse diferitelor influențe și interacțiuni de-a lungul nivelurilor de cartografiere genotip-fenotip; mecanismele epigenetice reprezintă un feedback al mediului la nivelul genomului și influențează mitoticul și parțial moștenirea transgenerațională. Analiza interacțiunilor genotip-mediu, a cărei bază moleculară este, de asemenea, mecanisme epigenetice și, prin urmare, dinamice, este o condiție prealabilă în medicina umană pentru dezvoltarea prevenirii și terapiei personalizate („precizie/medicină personalizată”). În creșterea animalelor, cunoașterea precisă a mecanismelor de interacțiune genotip-mediu este o condiție prealabilă pentru îngrijirea specifică și situațională a animalelor pentru a îmbunătăți bunăstarea animalelor și conservarea resurselor („creșterea animalelor de precizie”). Utilizarea țintită a modificărilor epigenetice permite reconcilierea mai bună a nevoilor animalelor și a mediului lor.

Citări de literaturăGrundberg E, Meduri E, Sandling JK, Hedman AK, Keildson S, Buil A, Busche S, Yuan W, Nisbet J, Sekowska M, Wilk A, Barrett A, Small KS, Ge B, Caron M, Shin SY, Multiple Tissue Human Expression Resource Consortium, Lathrop M, Dermitzakis ET, McCarthy MI, Spector TD, Bell JT, Deloukas P. Analiza globală a variației metilării ADN în țesutul adipos de la gemeni relevă legături cu variantele asociate bolii în elementele de reglare distale. La J Hum Genet 2013; 93 (5): 876-90
Hales CN, Barker DJ. Diabetul zaharat de tip 2 (non-dependent de insulină): ipoteza fenotipului economisitor. Diabetologia 1992; 35: 595-601.

Heyn H, Moran S, Hernando-Herraez I, Sayols S, Gomez A, Sandoval J, Monk D, Hata K, Marques-Bonet T, Wang L, Esteller M. Metilarea ADN-ului contribuie la variația naturală a omului. Genom Res 2013; 23 (9): 1363-72

Junien C. Impactul dietelor și nutrienților/medicamentelor asupra programării epigenetice timpurii. JIMD 2006; 29: 359-65.

Lillycrop KA, Phillips ES, Jackson AA, Hanson MA, Burdge GC. Restricția proteinelor dietetice la șobolanii gravide induce și suplimentarea cu acid folic previne modificarea epigenetică a expresiei genei hepatice la descendenți. J Nutrition 2005; 135: 1382-86.

Richards EJ. Variația epigenetică moștenită-revizuirea moștenirii moi. Nat Rev Genet 2006; 7 (5): 395-401.

Slatkin M. Moștenirea epigenetică și problema eritabilității lipsă. Genetica 2009; 182: 845-50

Wu G, Bazer F, Wallace J, Spencer T. Recenzie invitată de consiliu: întârzierea creșterii intrauterine: implicații pentru științele animale. J Anim Sci 2006; 84: 2316-37.

Microbiom: interacțiunea dintre gazdă, microbiotă și dietă

Există o interacțiune complexă între factorii alimentari, microbiota intestinală și fenomenul local și sistemic al gazdei. Pe de o parte, variația fenotipică și genetică a gazdei modelează compoziția microbiotei; de fapt, microbiota poate fi privită ca un fenotip moștenit genetic al animalului (Camarinha-Silva 2017). Pe de altă parte, microbiota influențează fenotipul gazdei. În consecință, microbiota poate fi utilizată ca o variabilă predictivă independentă pentru creștere, consumul de furaje și conversia furajelor (Camarinha-Silva 2017). MiARN-urile gazdă interacționează cu site-uri de legare pe ARN ribozomal 16S de la Lactobacillus reuteri, Prevotella stercorea și Streptococcus luteciae, care au fost supra-reprezentate în fecale (Mohan 2016). Dieta are un impact major asupra compoziției și activității metabolice a microbiotei (Shen, 2017). Obiceiurile alimentare duc la dezvoltarea așa-numitelor enterotipuri, prin care așa-numitele „diete de cafenea” au o influență majoră asupra mai multor diete (Graf, 2017).

Camarinha-Silva A, Maushammer M, Wellmann R, Vital M, Preuss S, Bennewitz J. Influența genomului gazdei asupra compoziției microbiene intestinale și predicția microbiană a trăsăturilor complexe la porci. Genetica. 2017; 206 (3): 1637-44.

Graf D, Di Cagno R, FҐk F și colab. Contribuția dietei la compoziția microbiotei intestinului uman. Microb Ecol Health Dis. 2015; 26: 10.3402/mehd.v26.26164.

Mohan M, Chow CT, Ryan CN, Chan LS, Dufour J, Aye PP, Blanchard J, Moehs CP Sestak K. 2016. Disbioza intestinală indusă de gluten este însoțită de reglarea selectivă a microARN-urilor cu joncțiune strânsă intestinală și motive care leagă bacteriile. în Modelul macacului Rhesus al bolii celiace. Nutrienți 8, E684.

Doerge RW. Cartografierea și analiza locurilor trăsăturilor cantitative la populațiile experimentale. Nat Rev Genet 2002; 3: 43-52.

Consorțiul proiectului ENCODE. Proiectul ENCODE (ENCyclopedia Of DNA Elements). Ştiinţă. 2004; 306 (5696): 636-40.

Consorțiul FAANG. Acțiune internațională coordonată pentru accelerarea genomului-la-fenom cu FAANG, proiectul Adnotarea funcțională a genomului animal Genomul Biologie 2015 16:57.

Hayes BJ, Visscher PM, Goddard ME. Precizie crescută a selecției artificiale utilizând matricea relației realizate. Genet Res 2009; 91: 47-60

Jansen RC, Nap JP. Genomică genetică: valoarea adăugată din segregare. Trends Genet 2001; 17: 388-91.

Langfelder P, Horvath S. WGCNA: un pachet R pentru analiza rețelei de corelare ponderată. BMC Bioinforma2008; 9, 559.

Luo W, Brouwer C. Pathview: un pachet R/Bioconductor pentru integrarea și vizualizarea datelor pe căi. Bioinformatică 2013;, btt285.

Ponsuksili S, Du Y, Hadlich F, Siengdee P, Murani E, Schwerin M, Wimmers K. ARNm și miARN corelate din reexpresii de coexpresie și reglare afectează mușchii porcini și în cele din urmă proprietățile cărnii. BMC Genomics 2013; 14, 533.

Ponsuksili S, Du Y, Murani E, Schwerin M, Wimmers K. Elucidarea rețelelor moleculare care afectează sau răspund la concentrația plasmatică de cortizol în țesuturile țintă ale ficatului și mușchilor. Genetica 2012; 192, 1109-22.

Ponsuksili S, Murani E, Brand B, Schwerin M, Wimmers K. Integrarea profilării expresiei și asocierea întregului genom pentru disecția trăsăturilor de grăsime într-un model porcin. J Lipid Res 2011; 52, 668-78.

Ponsuksili S, Murani E, Trakooljul N, Schwerin M, Wimmers K. Descoperirea genelor candidate pentru trăsături musculare bazate pe GWAS susținută de analiza eQTL. Int J Biol Sci 2014; 10, 327-37.

Ponsuksili S, Zebunke M, Murani E, Trakooljul N, Krieter J, uppe B, Schwerin M, Wimmers K. Asociația integrată a genomului și studiile hipotalamus eQTL indică o legătură între gena PER1 legată de ritmul circadian și comportamentul de coping. Sci Rep 2015; 5, 16264.

iPSC Analiza întregii secvențe a genomului

Măsurarea cu caval de mare a activităților metabolice

Teslaa T, Teitell MA. Metabolismul energetic al celulelor stem pluripotente: o actualizare. EMBO J. 2015; 34 (2): 138-53.

Ipoteze de lucru ale consorțiului PAP-MV2022:

Folosirea psihologiei cognitive la creier:

În creșterea animalelor, consumul de alimente este controlat de așchii implantate, determinând cât de des, de ex. o vacă are acces la câtă hrană este dată. Cu toate acestea, persoanele obeze sunt controlate de propriul creier folosind circuite fiziologice de control foarte complexe, dintre care unele sunt încă transformate de rutine învățate, cum ar fi comportamentul alimentar și preferințele învățate pentru alimentele speciale. Datorită acestei complexități, creierul pare să aibă o funcție de nivel superior (Konturek 2005), care nu poate fi dedusă numai prin cunoașterea interacțiunilor moleculare, ci și documentează stilurile de personalitate corespunzătoare prin intermediul normelor și comportamentelor învățate.

În inventarul NEO cu cinci factori (NEO-FFI) conform Costa & McCrae (1992), psihologia cognitivă înregistrează personalitatea umană într-un model cu cinci factori („cinci mari”). Acolo sunt înregistrate cele 5 categorii de bază nevrotism, extraversiune, deschidere, toleranță și conștiinciozitate. Se pune întrebarea dacă această clasificare poate fi aplicabilă pentru stratificarea persoanelor obeze și aderarea lor la intervențiile terapeutice. Alternativ, comportamentul unei persoane ar putea fi, de asemenea, utilizat pentru a întârzia recompensa („întârzierea gratificării”, Marshmallow Experiment, Mischel 2014) sau ar putea fi menționată gestionarea unei persoane în situații de conflict.

Costa, P.T. McCrae, R.R. (1992). Inventarul NEO personalizat revizuit și inventarul NEO cu cinci factori (Manual profesional). Odessa: resurse de evaluare psihologică.

Konturek PC, Konturek JW, Czenikiewicz-Guzik M, Brzozowski T, Sito E, Konturek SJ. Controlul neuro-hormonal al consumului de alimente: mecanisme de bază și implicații clinice. J Physiol Pharmacol. 2005; 56 Supliment 6: 5-25.

Walter Mischel: The Marshmallow Test: Mastering Self-Control, Little Brown, New York 2014, ISBN 0316230855

Următoarele întrebări apar în general și în special:

De ce avem atât de mulți indivizi supraponderali în lume.
Cum îmi pot folosi creierul pentru a slăbi?
Cum ar trebui să arate o dietă personalizată?
Cât timp trebuie să-mi iau concediu alimentar în fiecare zi, astfel încât să pot începe chiar să-mi mobilizez rezervele de grăsime?
Cum îmi combat foamea?
Am chiar un sentiment de foame sau un sentiment de sațietate?
Știu chiar ce și cât mănânc?
Este impulsul alimentar declanșat de foame sau de alți factori?

Toate aceste întrebări se află la nivelul psihologiei cognitive în domeniul cercetării și practicii psihologice medicale și conduc la întrebarea strictă și finală a inițiativei PAP-MV2022: Pot fi determinate tipuri de creier validabile din punct de vedere psihologic, fiziologic și posibil chiar epi-/genetic? Dacă da, această determinare duce la o mai mare aderență într-o intervenție terapeutică personalizată. Modelul SORKC care va fi utilizat aici se bazează pe o ecuație comportamentală cu care tulburările pot fi explicate și tratate în termenii teoriei învățării. S = stimul, O = variabilă a organismului (adică condițiile preliminare fizice), R = reacție, K = contingență de întărire (cum este întărirea, continuă sau intermitentă) și C = consecință de întărire (pozitivă sau negativă). Modelul se bazează pe o descriere a lui Kanfer & Saslow (1974). Modelul SORKC este ecuația comportamentală centrală care poate fi utilizată pentru descompunerea oricărei boli în zonele care pot duce la consecințe pozitive sau negative.

Obiectivele proiectului

Obiective speciale ale proiectului:

AP1 Stratificarea subiecților obezi trebuie efectuate în subgrupuri în funcție de aspectele clinice, epi-/genetice sau psihologice, care ar putea, de asemenea, să arate o aderare diferită la măsurile terapeutice personalizate. Persoanele testate participă la o dietă de 16/8 cu și fără electromiostimulare (instruire EMS), sunt de acord cu o analiză SNP sau cu generarea de celule iPS. Modelele de celule iPS sunt caracterizate în AP3, AP4 și in-silico stratificate în AP8. Întrebarea este dacă secvențele genomice din modelele de celule iPS în legătură cu studii funcționale permit să se tragă concluzii despre IMC excesiv sau scăzut al donatorului de celule. În plus față de problema preformațiilor genetice, se determină dacă există modele psihologice care vorbesc pentru sau împotriva participării pe termen lung la influențarea stilului de viață.

AP2 În studiile pe Aderența obeză subiecții sunt clasificați în funcție de structura personalității lor. În acest scop, este înregistrată și evaluată aderența la tratament la schimbarea obiceiurilor alimentare. Această înregistrare servește, de asemenea, pentru a forma subgrupuri în contextul caracterizării fenotipice în pachetul de lucru A1. În plus, factorii comportamentali individuali (excese și deficite de comportament) sunt dezvoltați în cadrul unui model comportamental SORKC pentru a putea stabili un model individual de geneză a obezității. Măsurile comportamentale sunt dezvoltate pentru a putea modifica eficient deficitele și excesele comportamentale identificate anterior. După finalizarea acestei măsuri, aderența și rezultatul terapeutic sunt măsurate din nou. Rezultatele măsurătorilor sunt din nou asociate cu caracterizarea fenotipică.

Modele de celule iPS specifice fenotipului AP3 sunt stabilite pentru elucidarea proceselor moleculare în dezvoltarea obezității. Odată cu producerea de celule iPS specifice fenotipului (modelul HRO iPSC), genomii pacienților afectați/persoanelor testate sunt păstrate în completitudinea și funcționalitatea lor. Aceste modele de celule sunt utilizate pentru analiza funcțională a proceselor moleculare la nivelul reglării genelor și a metabolismului intermediar. Modelele de celule HRO iPS permit analize fiziologice, genetice și epigenetice comparative extinse asupra celulelor iPS diferențiate și nediferențiate de la persoanele de test obeze și neobeze.

Metabolizarea AP4 a celulelor stem neuronale diferențiate. Investigațiile vizează importanța metabolismului asupra proliferării celulelor stem neuronale și diferențierii acestora în celule nervoase și celule gliale (de Lucia 2017). Această influență este legată de proprietățile metabolice suspectate modificate ale celulelor stem neuronale din celulele iPS de la diferiți donatori (IMC> 40 în comparație cu IMC ->

-->