Obezitatea, o boală de mare complexitate
Echipa lui Karine Clément, numită „NutriOmique”: „Nutriție și obezitate: o abordare sistemică” lucrează de câțiva ani pentru a înțelege mecanismele de inducere rapidă a creșterii în greutate, precum și anomaliile în adaptarea țesuturilor la modificările de stare. Nutriție și modificări în dialogurile inter-organe. O provocare viitoare pentru aceste abordări este identificarea markerilor moleculari și a predictorilor situațiilor clinice și biologice asociate cu obezitatea pentru a înțelege mai bine această boală complexă, pentru a caracteriza mai bine pacienții pentru a le trata mai precis. În acest context, NutriOmique a analizat mai recent contribuția microbiotei intestinale la fenotipurile asociate obezității și în special contribuția la dialogul intestin-țesut adipos.
Ca parte a prezentării premiului Institutului Benjamin Delessert, Karine Clément trece în revistă cele mai importante fapte ale acestei activități de cercetare puternic corelate cu problemele observate la pacienți.
Importanța genomului: cu siguranță în obezitatea severă și precoce, primii pași către medicina de precizie
Progresele în genetică în domeniul obezității au relevat genele implicate în dezvoltarea anumitor forme de obezitate timpurie și severă asociată cu impulsivitate alimentară severă. La sfârșitul anilor 90 (perioada descoperirii leptinei!), Am identificat primele mutații ale receptorului leptinei (LEPR) și ale receptorului MC4R (Nature 1998, Nature Genetics 1998, JCI, 2000), cu colegi genetici.
În ultimii ani, am continuat să căutăm noi mutații în genele căii leptină-melanocortină și am descris noi mutații în gena POMC (JCEM, 2008) și în MC3R (Am J Hum Genet, 2011). Noile mutații ale genei receptorului leptinei, LEPR, au fost, de asemenea, recent identificate cu frecvență ridicată pe Insula Reunion (JCEM 2015). Într-un parteneriat, am descris rolul agoniștilor MC4R care au fost capabili să activeze hMC4R mutant cu răspunsuri funcționale la agoniști endogeni slăbiți (Endocrinology, 2010).
Aceste rezultate au stimulat interesul pentru dezvoltarea medicamentelor care acționează în deficitele căii melanocortinei. Astfel, împreună cu o echipă germană, am arătat recent eficacitatea noilor agoniști MC4R în reducerea greutății și controlul îmbunătățit al consumului de alimente la pacienții cu deficit de POMC (Kuhnen și Clément, NEJM, 2016). Aceste forme de obezitate sunt rare, dar aceste molecule care stimulează calea melanocortinei vor fi testate mai mult la pacienții cu modificări ale acestei căi. Această lucrare a primit sprijin de la Institutul Benjamin Delessert de mai multe ori.
Spre patologia organelor: țesut adipos bolnav de obezitate (fibroză și inflamație)
La începutul anilor 2000, ne-am lărgit abordarea către o dimensiune mai fiziopatologică pentru a înțelege mai bine fenomenele de cronicizare a obezității și rezistența la pierderea în greutate la pacienții obezi.
Cu echipa NutriOmics ", am descris pentru prima dată la om importanța fibrozei în țesutul adipos la subiecții obezi (Genome Biology, 2009). Această observație a fost făcută prin analiza expresiei genelor țesutului adipos cuplate cu examinări histologice. Fibroza se acumulează în țesutul gras al persoanelor obeze, precum și în organele afectate de inflamații de grad scăzut în alte boli cronice (ficat, plămâni, boli de rinichi). Am făcut progrese în caracterizarea depozitelor fibrotice în țesutul adipos care conțin diferite tipuri de colageni (I, III, IV, VI) și care acumulează, de asemenea, diferite tipuri de celule, inclusiv macrofage, limfocite, mastocite și progenitori ai țesutului adipos. Aceste celule inflamatorii se acumulează nu numai în zone de fibroză, ci și în parenchimul țesutului adipos, a cărui biologie și secreții hormonale le perturbă profund.
Am reușit să descifrăm anumite origini moleculare și celulare. Într-un studiu care combină abordări la om și rozătoare am arătat relațiile dintre factorul de transcripție IRF5, depozitele de colagen, metabolismul și inflamația (Nature Medicine, 2015). Mai recent, am caracterizat mai precis celulele progenitoare responsabile de apariția fibrozei și relația lor cu complicațiile metabolice ale obezității (publicare în curs). Am explorat consecințele acumulării de colagen asupra biologiei adipocitelor, arătând importanța tensiunilor mecanice (J Pathol 2014) asupra perturbărilor biologice ale adipocitelor.
Credem că această fibroză a țesutului gras are un impact asupra organelor adiacente. Într-o lucrare în care bucăți de atriu cardiac au fost cultivate în prezența mediilor obținute din secreția de țesut adipos epicardic, am observat că acest țesut adipos ectopic produce activină A (membru al familiei TGF) care participă la generarea unui proces fibrotic în acest țesut cardiac. Cu toate acestea, fibroza este un factor major implicat în fibrilația atrială, o patologie frecventă a inimii îmbătrânite (Eur. Heart J., 2014). Mai multe dintre aceste anomalii (acumularea de fibroză, acumularea de celule inflamatorii) sunt asociate cu complicații frecvente ale obezității; diabet de tip 2, complicații cardiovasculare, boli de ficat.