Pancreas; Patogenia pancreatitei cronice
Deși s-au făcut diverse încercări de a corela anumite antigene HLA cu apariția pancreatitei induse de alcool, acestea nu au avut succes. Motivul este, pe de o parte, că nu s-au folosit alcoolici cronici fără pancreatită ca grup de control, ci persoane sănătoase normale (Dani și colab 1978, Gullo și colab 1982). Singurul serotip HLA care s-a corelat semnificativ cu dezvoltarea pancreatitei cronice la alcoolici într-un studiu controlat a fost Bw39 (Wilson și colab. 1984). Statistic, această asociere este extrem de slabă și acest serotip este prezent doar la mai puțin de 20% dintre pacienții cu pancreatită alcoolică.
Deoarece alfa-1-antitripsina este cel mai puternic și cantitativ cel mai important inhibitor al proteazei în circulația sângelui, este de conceput că fie o deficiență a acestei proteine, fie exprimarea unui fenotip mai puțin eficient ar putea predispune la dezvoltarea pancreatitei cronice. În principiu, ceea ce sa spus pentru serotipul HLA se aplică studiilor efectuate în acest scop. Ori nu au fost selectați alcoolici cu pancreas sănătos ca martori (Novis și colab. 1975; Braxel și colab. 1982) sau nu a putut fi demonstrată nicio relație convingătoare între pancreatita cronică indusă de alcool și fenotipul alfa-1-antitripsină sau nivelurile serice (Haber și colab. 1991).
Mutații ale genei tripsinogenului
Un progres semnificativ în înțelegerea altor forme de pancreatită a fost realizat recent prin elucidarea defectului genetic asociat cu pancreatita ereditară. Această formă de pancreatită moștenită autozomal dominantă are o mutație punctuală pe cromozomul 7q. Până în prezent s-au găsit patru mutații diferite, dintre care multe, dar în niciun caz nu sunt afectate toate familiile cunoscute cu pancreatită ereditară (Whitcomb și colab. 1996; Gorry și colab. 1997). Se presupune că aceste mutații fie conduc la o activare prematură a tripsinogenului normal inactiv în celulele acinare, fie că tripsina activată este încetinită și degradată (Varallyay și colab. 1998). Astăzi se presupune că pacienții care au moștenit gena deficită a tripsinogenului de la părinți pot accelera progresia bolii lor consumând alcool suplimentar (Silbert 1978), dar există indicații convingătoare că mutațiile genei tripsinogenului sunt asociate cu pancreatita mult mai frecventă indusă de alcool un rol nu sunt încă disponibile (Keim et al 1998).
Mutații ale genei fibrozei chistice
Mutații în gena inhibitorului tripsinei pancreatice
(Inhibitor de serină protează, Kazal tip 1 sau SPINK-1)
Studii mai recente indică faptul că mutațiile „pierderii funcției” în inhibitorul tripsinei pancreatice pot fi, de asemenea, asociate cu apariția pancreatitei familiale sau cu pancreatita cronică idiopatică (Witt și colab. 2000). Nu s-a clarificat încă dacă acestea sunt mutații cauzatoare de boală, predispozante sau așa-numitele „modificări ale bolii”. Moștenirea fenotipului pancreatitei cronice, care ar putea apărea în legătură cu mutațiile SPINK-1, nu a fost încă stabilită, astfel încât consilierea genetică nu poate fi dată.
Abuzul de nicotină
Există dovezi că abuzul de nicotină are un efect dăunător asupra pancreasului. Nicotina inhibă secreția pancreatică atât in vivo (Bynum și colab 1972), cât și in vitro (Konturek și colab 1971), în timp ce dozele excesive cresc sinteza enzimatică în pancreas (Majumar și colab 1985). Doar studiile clinice care au încercat să stabilească o legătură între fumatul țigării și pancreatita indusă de alcool au găsit o corelație pozitivă (Yen și colab. 1982). Cu toate acestea, aceste studii nu au ținut cont de faptul că o proporție mare de dependenți de alcool sunt și fumători înrăiți. Un studiu recent care a încercat să separe acești factori epidemiologici nu a găsit nicio legătură directă între fumat și pancreatita cronică (Haber și colab. 1993).
Hiperlipidemie
Hipertrigliceridemia este o cauză stabilită a pancreatitei (Dickson și colab. 1984). Deoarece consumul excesiv sau cronic de alcool poate duce la hiperlipidemie serică (de exemplu, în sindromul Zieve), s-a sugerat în mod repetat că fie lipidele serice crescute, fie toleranța redusă a lipidelor predispun la dezvoltarea pancreatitei induse de alcool. Mai multe studii au arătat că pacienții cu antecedente de pancreatită prezintă o toleranță redusă a lipidelor fie după administrarea intravenoasă, fie după administrarea orală (Guzman și colab. 1985; Rollan și colab. 1990; Durrington și colab. 1986). Studii recente (Buch et al 1980, Haber et al 1993) nu au putut confirma aceste rezultate. Astfel, hiperlipidemia indusă de alcool sau intoleranța la lipide este destul de puțin probabil să fie cauza pancreatitei induse de alcool.
nutriție
Obiceiuri de băut
În trecut, s-a afirmat că compoziția băuturii alcoolice sau obiceiurile specifice de băut joacă un rol în dezvoltarea pancreatitei induse de alcool. În timp ce în Scandinavia și Marea Britanie era mai probabil ca berea să fie acuzată ca factor etiologic (Kager și colab. 1972, McEntee și colab. 1987), în Franța vinul sau băuturile spirtoase de înaltă rezistență erau mai susceptibile de a fi considerate un factor etiologic (Gastard și colab. 1973). Aceste observații par să reflecte obiceiurile de băut din țările respective. Până în prezent, niciun studiu nu a reușit să demonstreze în mod convingător că este o diferență dacă alcoolul este consumat sub formă de bere, vin sau rachiu, deși diferitele componente ale diferitelor băuturi alcoolice au efecte foarte diferite atât asupra secreției gastrice, cât și a celei pancreatice (Chari et al 1996, Teyssen și colab. 1999).
Tipul de alcoolism (atingerea zilnică a unui nivel de cerință sau excesul de alcool intermitent) nu pare să joace un rol decisiv în dezvoltarea pancreatitei cronice (Wilson și colab. 1985; McEntee și colab. 1987). Se pare însă că alcoolismul excesiv duce adesea la atacuri acute atunci când boala este deja prezentă. Înainte de primul atac de pancreatită alcoolică, majoritatea pacienților consumaseră mai mult de 80 g de alcool pe zi timp de cel puțin zece ani. Nu există informații precise cu privire la doza prag de alcool care să ducă la pancreatită.
Fiziopatologia pancreatitei cronice
Mecanismele fiziopatologice care duc la inducerea pancreatitei induse de alcool nu au fost încă clarificate. În ultimii ani au fost propuse următoarele ipoteze:
Ipoteza obstrucției mersului
Această ipoteză cuprinde mecanismele care conduc la modificări ale compoziției sucului pancreatic, la formarea dopurilor de proteine și la influențarea nivelului de „proteină de piatră” pancreatică în sucul pancreatic.
Ipoteza toxico-metabolică
Această ipoteză sugerează că alcoolul sau unul dintre metaboliții săi are un efect dăunător direct asupra pancreasului. Se bazează în principal pe modificările histopatologice găsite în pancreas în pancreatita cronică. Este în contrast cu ipoteza de obstrucție menționată mai sus (Bordalo și colab 1977, Noronha și colab 1981a, Noronha și colab 1981b) și afirmă că alcoolul sau metaboliții săi au un efect toxic direct asupra celulelor acinare ale pancreasului. Acest lucru duce la modificări ale membranei (Lerch și colab. 1994) și depuneri de lipide în celulele acinare. După o perioadă de acumulare crescută de lipide, se dezvoltă fibroza și atrofia organului. Conform acestei ipoteze, insuficiența pancreatică se dezvoltă ca urmare a modificărilor ireversibile ale conductelor și țesuturilor, în timp ce modificările funcției secretoare a celulelor acinare sunt rezultatul și în niciun caz cauza modificărilor morfologice.
Ipoteza de detoxifiere
Această ipoteză postulează că evenimentul principal este o funcție de detoxifiere redusă a ficatului afectat de alcool. O detoxifiere hepatică redusă duce la acumularea de metaboliți toxici ai alcoolului (Sarles și colab. 1965, Braganza 1983). În acest concept, afectarea hepatică indusă de alcool este la început, ceea ce duce apoi la o creștere semnificativă a radicalilor liberi în circulația sângelui. Radicalii liberi de oxigen sunt considerați responsabili de stresul oxidativ, care declanșează apoi un răspuns inflamator acut în pancreas. Și pentru această ipoteză sunt disponibile doar rezultate științifice slab întemeiate.
1. Bordalo O, Goncalves D, Noronha M, Cristina ML, Salgadinho A, Dreiling DA (1977) Concept mai nou pentru patogeneza pancreatitei alcoolice cronice. Am J Gastroenterol 68: 278-285
2. Braganza JM (1983) Boala pancreatică: o victimă a „detoxifierii” hepatice? Lanceta II: 1000-1003
3. Braxel C, Versieck J, Lemey G, Vanballenberghe L, Barbier F (1982) Alpha1-antitripsina în pancreatită. Digestia 23: 93-96
4. Cartea A, Cartea J, Carlsen A, Schmidt A. Hiperlipidemie și pancreatită (1980) World J Surg 4: 307-314
5. Bucko A, Kopec Z, Babala J (1968) Efectul foametei asupra funcției și morfologiei pancreasului de șobolan. Nutr Dieta Eur Rev Nutr Diet 10: 266-275
6. Bynum TE, Solomon TE, Johnson LR, Jacobsen ED (1972) Inhibarea secreției pancreatice la om prin fumatul de țigări. Bun 13: 361-365
7. Chari ST, Harder H, Teyssen S, Knodel C, Riepl RL, Singer MV (1996) Efectul berii, glucozei fermentate cu drojdie și etanol asupra secreției enzimei pancreatice la subiecții umani sănătoși. Dig Dis Sci 41: 1216-1224
8. Cohn JA, Friedman KJ, Noone PG, Knowles MR, Silverman LM, Jowell PS (1998) Relația dintre mutațiile genei fibrozei chistice și pancreatita idiopatică. N Engl J Med 339: 653-658
9. Dani R, Antunes LJ, Rocha WM, Nogueira CE (1978) HLA Aw 23 și Aw24 asociate cu pancreatită cronică calcificatoare de origine alcoolică. Arq Gastroenterol 15: 163-166
10. Dickson AP, O'Neill J, Irmie CW (1984) Hiperlipidemie, abuz de alcool și pancreatită acută. Br J Surg 71: 685-688
11. Durbec JP, Sarles H (1978) Studiu multicentric al etiologiei bolilor pancreatice: relația dintre riscul relativ de a dezvolta pancreatită cronică și consumul de alcool, proteine și lipide. Digestia 18: 337-345
12. Durrington PN, Twentyman OP, Braganza JM, Miller JP (1986) Hipertrigliceridemie și anomalii ale catabolismului trigliceridelor persistente după pancreatită. Int J Pancreatol 1: 195-203
13. Gastrard J, Joubaud F, Farbos T, Loussouarn J, Marian J, Pannier M, Renaudet F, Valdazo R, Gosselin M (1973) Etiologie și cursul pancreatitei cronice primare în vestul Franței. Digestia 9: 416-428
14. Giorgi D, Bernard JP, De Caro A, Multigner L, Lapointe R, Sarles H, Dagorn JC (1985) Proteina de piatră pancreatică: I. Dovezi că este codificată de un acid ribonucleic mesager pancreatic. Gastroenterologie 89: 381-386
15. Gorry MC, Gabbaizedeh D, Furey W, Gates LK Jr, Preston RA, Aston CE, Zhang Y, Ulrich C, Ehrlich GD, Whitcomb DC (1997) Mutațiile genei criptinogen cationice sunt asociate cu pancreatită acută și cronică recurentă. Gastroenterologie 113: 1063-1068
16. Gullo L, Tabacchi PL, Corazza GR, Calanca F, Canpione O, Labo G (1982) HLA B13 și pancreatită cronică calcifică. Dig Dis Sci 27: 214-216
17. Guzman S, Nervi F, Llanos O, Leon P, Valdivieso V (1985) Afectarea clearance-ului lipidic la pacienții cu pancreatită acută anterioară. Bine 28: 888-891
18. Haber PS, Wilson JS, McGarity BH, Hall W, Thomas MC, Pirola RC (1991) Alpha, fenotipuri de antitripsină și pancreatită alcoolică Gut 32: 945-948
19. Haber PS, Wilson JS, Apte MV, Pirola RC (1993) Intoleranța lipidică nu ține cont de susceptibilitatea la pancreatită alcoolică și biliară. Gastroenterologie 106: 742-748
20. Haber PS, Wilson JS, Pirola RC (1993) Fumatul și pancreatita alcoolică. Pancreas 8: 568-572
21. Hohloch K, Scheiffele F, Hero-Gross R, Lerch MM, Zeitz M (1997) Pancreatita recurentă ca posibilă manifestare inițială a fibrozei chistice monosimptomatice (fibroza chistică). Terapia săptămâna 36 (Supliment. 1): 38
22. Kager L, Lindberg S, Agren G (1972) Consumul de alcool și pancreatita acută la bărbați. Scand J Gastroenterol 15 (Supliment): 1-5
23. Keim V, Teich N, Reich A, Mössner J (1998) Mutații trypsinogen ale exonilor 2 și 3 în pancreatita ereditară și cronică-alcoolică. Gastroenterologie 114: A473
24. Kerem BS. Rommens JM, Buchanan JA, Markiewicz D, Cox TK, Chakravarti A, Buchwald M, Tsui LC (1989) Identificarea genei fibrozei chistice: analiză genetică. Știința 245: 1073-1080
25. Konturek SJ, Solomon TE, McCreight WG, Johnson LR, Jacobson ED (1971) Efectele nicotinei asupra secreției gastro-intestinale. Gastroenterologie 60: 1098-1105
26. Lerch MM, Guignard AP, Lutz M, Mattfeldt T, Adler G (1994) Modificări ale membranei bazolaterale în celulele acinare pancreatice induse de etanol. Gastroenterologie 106: A282
27. Majumdar AP, Davis GA, Dubick MA, Geokas MC (1985) Stimularea nicotină a secreției de proteine din acini pancreatici de șobolan izolați. Am J Physiol 248: G158 - G163
28. Maki T, Kakizaki G, Sato T, Saito Y, Suda Y, Onuma T, Hayasaka N (1967) Efectul dietei asupra pancreatitei experimentale la șobolan. Tohoku J Exp Med 92: 301-309
29. McEntee GP, Gillen P, Peel ALG (1987) Pancreatita indusă de alcool: aspecte sociale și chirurgicale. Br J Surg 74: 402-404
30. Noronha M, Bordalo O, Dreiling DA (1981a) Alcoolul și pancreasul. II:. Morfologia pancreatică a pancreatitei alcoolice avansate. Am J Gastroenterol 76: 120-124
31. Noronha M, Salgadinho A, Ferreira De Almeida MJ, Dreiling DA, Bordalo O (1981b) Alcool și pancreas. I: Asocieri clinice și histopatologie a inflamației pancreatice minime. Am J Gastroenterol 77: 114-119
32. Novis BH, Bank S, Young GO, Marks IN (1975) Pancreatită cronică și alfa1-antitripsină. Lanceta II: 749
33. Pitchumoni CS, Sonnenshein M, Candido FM, Panchacharam P, Cooperman JM (1980) Nutriția în patogeneza pancreatitei alcoolice. Am J Clin Nutr 33: 631-636
34. Reber HA, Roberts C, Way LW (1979) Bariera mucoasei canalului pancreatic. Am J Surg 137: 128-134
35. Renner IG, Rinderknecht H, Valenzuela JE, Douglas AP (1980) Studii de seretii pancreatice pure la subiecți alcoolici cronici fără insuficiență pancreatică. Scand J Gastroenterol 15: 241-244
36. Riordan JR, Rommens J, Kerem BS, Alon N, Rozmahler R, Grzelczak Z, Zielenski J, Lok S, Plavsic N, Chou JL, Drumm ML, Iannuzzi MC, Collins FC, Tsui LC (1989) Identificarea chisticului gena fibrozei: clonarea și caracterizarea ADN-ului complementar. Știința 245: 1066-1073
37. Rollan A, Guzman S, Pimental F, Nervi F (1990) Catabolismul resturilor de chilomicron la pacienții cu pancreatită acută anterioară. Gastroenterologie 98: 1649-1654
38. Sahel J, Sarles H (1978) Modificări ale sucului pancreatic uman pur indus de consumul cronic de alcool. Dig Dis Sci 24: 897-905
39. Sarles H, Sarles JC, Camatte R, Muratore R, Gaini M, Guien C, Pastor J, Le Roy F (1965) Observații a 205 cazuri confirmate de pancreatită acută. Bun 6: 545-559
40. Schmiegel WH, Burchert M, Kalthoff H, Thiele HG, Bützow GH, Klose G, Greten H (1986) Proteină de piatră pancreatică în serul pacienților cu pancreatită. Lancet II: 686-687
41. Schmiegel W, Burchert M, Kalthoff H, Roeder C, Bützow G, Grimm H, Kremer B, Soehendra N, Schreiber HW, Thiele HG, Greten H (1990) Caracterizarea imunochimică și distribuția cantitativă a proteinelor din piatra pancreatică în ser și pancreatic secreții în tulburările pancreatice. Gastroenterologie 99: 1421-1430
42. Sharer N, Schwarz M, Malone G, Howarth A, Painter J, Super M, Braganza J (1998) Mutații ale genei fibrozei chistice la pacienții cu pancreatită cronică. N Engl J Med 339: 645-652
43. Sibert JR (1978) Pancreatită ereditară în Anglia și Țara Galilor. J Med Genet 15: 189-201
44. Teyssen S, Gonzalez-Calero G, Schimiczek M, Singer MV (1999) Acidul maleic și acidul succinic din băuturile alcoolice fermentate sunt stimulente ale secreției de acid gastric. J Clin Invest 103: 707-713
45. Varallyay E, Pal G, Patthy A, Szilagyi L, Graf L (1998) Două mutații în tripsina de șobolan conferă rezistență împotriva autolizei. Biochem Biophys Res Comm 243: 56-60
46. Veghelyi PV, Kemeny TT, Pozsonyi J, Sos J (1950) Leziuni dietetice ale pancreasului. Am J Dis Child 79: 658-664
47. Whitcomb DC, Gorry MC, Preston RA, Furey W, Sossenheimer MJ, Ulrich CD, Martin SP, Gates LK Jr, Amann ST, Toskes PP, Liddle R, McGrath K, Uomo G, Post JC, Ehrlich GD (1996) Pancreatita ereditară este cauzată de o mutație a genei tripsinogenului cationic. Nature Genet 14: 141-145
48. Wilson JS, Gossat D, Tait A, Rouse S, Juan XJ, Pirola RC (1984) Dovezi pentru o predispoziție moștenită la pancreatită alcoolică. Un studiu de tipare HLA controlat. Dig Dis Sci 29: 727-730
49. Wilson JS, Bernstein L, McDonald C, Tait A, McNeil D, Pirola RC (1985) Dieta și obiceiurile de băut în raport cu dezvoltarea pancreatitei alcoolice. Bine 26: 882-887
50. Wilson JS, Korsten MA, Leo MA, Lieber CS (1988) Efecte combinate ale deficitului de proteine și ale consumului cronic de etanol asupra pancreasului de șobolan. Dig Dis Sci 33: 1250-1259
51. Witt H, Luck W, Hennies HC, Classen M, Kage A, Lass U, Landt O, Becker M (2000) Mutațiile genei care codifică inhibitorul serinei proteazei, Kazal tip 1 sunt asociate cu pancreatita cronică. Nature Genet 25: 213-216
52. Yamadera K, Moriyarna T, Makino I (1990) Identificarea proteinelor imunoreactive de piatră pancreatică în piatră pancreatică, țesut pancreatic și suc pancreatic. Pancreas 5: 255-260
53. Yen S, Hsieh CC, MacMahon B (1982) Consumul de alcool și tutun și alți factori de risc pentru pancreatită. Am J Epidemiol 116: 407-414