Pegvaliase Opțiune nouă pentru fenilcetonurie PZ - Pharmazeutische Zeitung

Annette Mende

31.07.2019 ora 8:00

Proteinele se găsesc în numeroase alimente. Nevoia de a evita proteinele naturale limitează sever alegerea alimentelor pentru pacienții afectați./Foto: Adobe Stock/nadianb

Fenilcetonuria (PKU) este o tulburare metabolică moștenită autozomală recesivă care afectează aproximativ una din 10.000 de persoane din Europa. Datorită unei mutații a genei pentru fenilalanină hidroxilază (PAH), activitatea acestei enzime este sever restricționată sau inexistentă la cei afectați. PAH catalizează în mod normal descompunerea aminoacidului fenilalanină (Phe) în tirozină (Tyr) cu ajutorul cofactorului tetrahidrobiopterină (BH4). La pacienții cu PKU, există deci o acumulare de Phe și o defalcare parțială prin căi metabolice alternative. Așa se formează fenil cetone, care pot fi detectate în urină și care au dat numele bolii.

Pentru a menține nivelurile de Phe în sânge scăzute, pacienții cu PKU nu au voie să mănânce proteine naturale. O mare parte din alimente este, prin urmare, tabu. În schimb, trebuie să bea cantități mari dintr-un amestec special de proteine în fiecare zi, dintre care unul conține Tyr și care miroase și are un gust neplăcut. Perseverarea cu această terapie necesită multă disciplină.

Aderența este, de asemenea, pusă în pericol de faptul că Phe are un efect neurotoxic în concentrații mari (vezi caseta). Dacă pacienții nu respectă dieta lor, acest lucru duce la tulburări de concentrare și atenție, dizabilități intelectuale și convulsii epileptice. La rândul său, aceasta reduce înțelegerea necesității terapiei - apare un cerc vicios.

În plus față de dietă, sapropterina (Kuvan®), un medicament pentru tratamentul pacienților cu PKU, este disponibilă din 2009. Este o formă sintetică a cofactorului PAH BH4. Deși sapropterina nu rezolvă problema fundamentală, deficiența de HAP, poate reduce concentrația de Phe cu aproximativ 30 la sută, în special la pacienții cu PKU ușoară, deoarece în calitate de chaperon susține plierea HAP și, astfel, funcția sa.

Noua drogă pegvaliase

Pegvaliase (Palynziq® 2,5 mg, 10 mg și 20 mg soluție injectabilă într-o seringă preumplută, Biomarin) a extins opțiunile de tratament pentru pacienții cu PKU din luna iulie a acestui an. Pegvaliase este forma recombinantă pegilată a enzimei fenilalanină amoniac liasă (PAL) din cianobacteria Anabaena variabilis. PAL descompune Phe în amoniac și acid transcinnamic. Deoarece acest lucru nu produce Tyr, pacienții cu PKU trebuie să continue să ia acest aminoacid în timpul tratamentului cu Palynziq dacă nu primesc suficient din acesta din dieta lor.

Pegvaliase este aprobat pentru tratamentul pacienților cu PKU în vârstă de 16 ani și peste ale căror valori Phe nu au putut fi stabilite sub 600 µmol/l cu agenții terapeutici disponibili până în prezent. Doza este individuală și trebuie aleasă, în funcție de tolerabilitate, astfel încât valoarea Phe a pacientului să fie cuprinsă între 120 și 600 µmol. Se recomandă o doză inițială de 2,5 mg o dată pe săptămână, care este crescută treptat în câteva săptămâni până la o doză de întreținere între 20 și 60 mg pe zi.

Injecția se face subcutanat. Primele injecții trebuie efectuate sub supraveghere medicală; în cursul terapiei ulterioare, pacientul își poate face singur injecțiile după ce a primit instrucțiuni adecvate. Cu toate acestea, un observator trebuie să fie prezent cel puțin primele șase luni de terapie în timpul injecției și cel puțin o oră după aceea. Motivul este reacțiile frecvente de hipersensibilitate la medicament. Prin urmare, atât pacientul, cât și observatorul trebuie instruiți să recunoască semnele unei reacții de hipersensibilitate și, dacă este necesar, să facă o injecție de adrenalină. Pacienții trebuie să poarte întotdeauna un Epipen sau un preparat comparabil cu ei.

Pentru a evita reacțiile de hipersensibilitate, pacienții trebuie să fie premedicați înainte de fiecare administrare de pegvaliase timp de cel puțin primele câteva săptămâni de terapie până la atingerea unei doze stabile. Aceasta include un antihistaminic H1, un antihistaminic H2 și un antipiretic. Dacă terapia Palynziq este bine tolerată, premedicația poate fi ulterior omisă.

Reacțiile de hipersensibilitate pot fi grave și au fost una dintre cele mai frecvente efecte secundare din studii, 75% dintre pacienți fiind afectați. Reacțiile la locul de injectare (93%) și artralgia (85%) au fost, de asemenea, foarte frecvente. Reacțiile de hipersensibilitate la pegvaliază nu sunt mediate de IgE, ci de complexele imune. De asemenea, medicamentul poate crește hipersensibilitatea la alte medicamente pegilate.

Pacienții PKU de vârstă fertilă sunt un grup care are nevoie în special de îngrijire. Sarcina neplanificată cu boală insuficient controlată trebuie evitată pe cât posibil, deoarece valorile Phe excesiv de ridicate la mamă duc la deficite cognitive, neurologice și fizice severe la copil. Prin urmare, valoarea Phe trebuie setată la valori cuprinse între 120 și 360 µmol/l înainte de sarcină și nu trebuie să părăsească acest interval țintă în timpul sarcinii.

Deoarece experiența cu utilizarea Palynziq în timpul sarcinii este foarte limitată, nu se recomandă decât dacă starea clinică a mamei o justifică și strategiile alternative de control al Phe au fost epuizate. Medicamentul trebuie administrat femeilor care alăptează numai dacă, în opinia medicului curant, beneficiul potențial depășește riscul potențial pentru sugar.

Rezultatele celor două studii de fază III PRISM-1 și PRISM-2 au fost relevante pentru aprobare. 261 de pacienți cu PKU au luat parte la PRISM-1 cu o valoare Phe inițială mediană de 1233 µmol/l. Toți pacienții au fost tratați cu Palynziq, dar cu o doză de întreținere de 20 sau 40 mg, care variază în funcție de titrare. Alocarea la brațul de tratament respectiv a fost randomizată într-un raport de 1: 1. PRISM-2 a inclus 203 pacienți care au atins doza de întreținere în PRISM-1.

Pe parcursul studiului, valoarea Phe mediană a pacienților a scăzut față de valoarea inițială cu 634 µmol/l în luna 12, cu 965 µmol/l în luna 24 și cu 913 µmol/l în luna 36. Din cei 253 de pacienți, valoarea lor a Phe a crescut Când începutul tratamentului a fost mai mare de 600 µmol/l, după douăsprezece luni 54 la sută au fost sub această valoare limită, după 24 de luni 69 la sută și după 36 de luni 72 la sută.

Dieta mai puțin strictă

Pacienții au obținut această scădere a valorilor Phe, deși au consumat mai multe alimente care conțin proteine pe parcursul perioadei. În medie, la începutul studiului, participanții au consumat 38,5 g de proteine din surse naturale pe zi. Această valoare a crescut cu 4 g în luna 12, cu 14 g în luna 24 și cu 25 g în luna 36. O evaluare a pacienților care utilizează două chestionare validate a arătat că simptomele precum lipsa de atenție și confuzia s-au îmbunătățit, în funcție de valoarea Phe.

Palynziq trebuie păstrat în ambalajul original la 2-8 ° C în frigider. Medicamentul poate fi păstrat o singură dată timp de până la 30 de zile la sub 25 ° C dacă rămâne în ambalaj în acest timp și este protejat de sursele de căldură.