PharmaWiki - Boala Meulengracht
Boala Meulengracht (sinonim: sindromul Gilbert) se manifestă printr-o ușoară creștere a bilirubinei produsului de descompunere a hemului în sânge. Poate duce la îngălbenirea pielii și a ochilor și la simptome nespecifice. Cu aproximativ 3-10%, părți mari ale populației sunt susceptibile de a fi afectate. Cauza este activitatea redusă a enzimei UGT1A1, care catalizează glucuronoconjugarea și joacă un rol cheie în excreția bilirubinei. Metabolismul modificat poate duce la efecte nedorite atunci când se iau unele medicamente.
Organismul uman are diferite mecanisme de metabolizare a substanțelor endogene și străine. Unul dintre aceste mecanisme este glucuronoconjugarea, care are loc în principal în ficat. Enzimele din superfamilia UDP-glucuronosiltransferazelor (UGT) transferă o moleculă de acid glucuronic din acidul UDP-glucuronic pe substrat. Folosind exemplul paracetamolului:
Alcooli, fenoli, acizi carboxilici, amine și tioli sunt acceptați ca substraturi pentru reacție. În plus față de substraturile proprii ale corpului, cum ar fi bilirubina, acizii biliari, tiroxina, steroizii și vitaminele, multe ingrediente farmaceutice active sunt, de asemenea, glucuronidate. Scopul acestei reacții metabolice este de a inactiva substraturile și de a le face solubile în apă, astfel încât să poată fi mai bine eliminate prin ficat și rinichi.
Boala Meulengracht (sinonim: sindrom Gilbert) este o hiperbilirubinemie ușoară, neconjugată, care apare la 3-10% din populație. Se manifestă prin creșterea nivelului de bilirubină în sânge și poate duce la icter cu îngălbenirea pielii și a ochilor, ceea ce poate fi foarte îngrijorător pentru cei afectați și familiile lor înainte de diagnostic.
Spre deosebire de sindromul sever Crigler-Najjar, boala Meulengracht este descrisă în majoritatea publicațiilor ca fiind benignă, fără simptome și complicații. Cu toate acestea, sindromul este, de asemenea, asociat cu numeroase plângeri nespecifice, cum ar fi oboseala, stări de supărare, tulburări digestive, dureri de cap și dureri pelvine, care pot afecta calitatea vieții celor afectați. Prin urmare, este posibil să nu fie atât de inofensiv în cazuri individuale, cum se presupune în general. Nu știm cât de bine a fost stabilită științific legătura dintre aceste simptome și boală.
Cauza sindromului Gilbert este o activitate enzimatică redusă a UDP-glucuronosiltransferazei UGT1A1. Acest lucru duce la glucuronidarea inadecvată a bilirubinei produsului de descompunere a hemului și la reducerea excreției prin bilă. Rezultatul este un nivel crescut de bilirubină în sânge și, în unele cazuri, icter. Acest lucru crește bilirubina neconjugată (așa-numita indirectă). UGT1A1 este singura izoenzimă care conjugă bilirubina.
Nivelurile de bilirubină pot crește în timpul postului, activității fizice, stresului, bolilor și menstruației, ceea ce face ca icterul să se înrăutățească. Bilirubina este un produs de descompunere a hemului, care se obține în principal atunci când celulele roșii din sânge sunt descompuse. Mioglobina din mușchi și unele enzime conțin, de asemenea, hem.
Cauza mai profundă a sindromului sunt variantele genei UGT1A1. Cea mai cunoscută este varianta UGT1A1 * 28, în care două nucleotide suplimentare sunt inserate în promotor. Acest lucru duce la o reducere a transcrierii de 70%. În plus, alți factori genetici sau dobândiți pot juca, de asemenea, un rol.
Cel mai important criteriu de diagnostic este creșterea nivelului de bilirubină în ser, care este adesea descoperit întâmplător în timpul unui test de sânge. Multe afecțiuni hepatice pot provoca icter și trebuie excluse la diagnostic.
Deoarece ingredientele active farmaceutice sunt, de asemenea, conjugate și inactivate prin UGT1A1, concentrațiile plasmatice crescute trebuie așteptate dacă degradarea este inhibată. Dacă este o cale metabolică importantă, poate provoca efecte nedorite. Cu toate acestea, fenomenul nu a fost încă investigat în mod adecvat.
Conform informațiilor despre produs, paracetamolul este contraindicat în sindromul Gilbert, deoarece glucuronoconjugarea insuficientă a metabolitului toxic hepatic NAPQI ar putea fi crescută. Cu toate acestea, relevanța clinică este controversată.
Pe de altă parte, este relativ incontestabil că toxicitatea agentului citostatic și a promedicamentului irinotecan este crescută la pacienții cu sindrom Gilbert, deoarece principalul metabolit SN-38 este glucuronat la metaboliți atoxici. Doza trebuie redusă și hemoleucograma trebuie monitorizată. Irinotecanul este aprobat pentru tratamentul cancerului de colon metastatic.
Ingredientele active care nu sunt inactivate prin glucuronidare, ci mai degrabă activate, sunt rare. Într-un astfel de caz, teoretic se poate aștepta o slăbire a efectului, deoarece metabolitul activ nu este suficient format.
Deoarece xenobioticele mutagene sunt, de asemenea, detoxifiate prin glucuronidare, există posibilitatea ca organismul să fie mai expus la acestea.
În cele din urmă, s-a demonstrat că substanțele active care inhibă UGT1A1 în activitatea sa, cum ar fi inhibitorii proteazei HIV atazanavir și indinavir, pot intensifica sau chiar declanșa hiperbilirubinemie.
Terapia nu este de obicei prescrisă, deoarece afecțiunea este considerată benignă. Declanșatorii menționați (postul, sportul, stresul) pot fi influențați într-o oarecare măsură.
Inductorii enzimatici pot fi utilizați pentru tratamentul medicamentos. O doză regulată de fenobarbital reduce hiperbilirubinemia (doza zilnică 50-150 mg, off-label). Rifampicina poate fi, de asemenea, adecvată și a fost utilizată cu succes într-un studiu mic la doi pacienți. Cu ambele ingrediente active, totuși, trebuie așteptate reacții adverse și rareori sunt prescrise. Ambele sunt eficiente numai atâta timp cât sunt ingerate. În opinia noastră, acești agenți au prea multe efecte nedorite pentru a fi luați în considerare pentru tratament.
Crisina flavonoidă (5,7-dihidroxiflavona) poate induce UGT1A1 in vitro, dar relevanța sa in vivo este controversată. Se spune că crizina se găsește printre altele în plantele florilor de pasiune și se vinde ca supliment alimentar în unele țări.
În principiu, ar trebui să fie posibil să se inducă UGT1A1 selectiv cu un ingredient activ sintetic sau o substanță naturală și astfel să se reducă hiperbilirubinemia cu efecte nedorite minore. Un astfel de medicament nu este încă pe piață în această indicație.
Gilbert și Lereboullet au descris fenomenul în 1901 și Meulengracht din nou în 1939. În literatura germană este adesea denumită boala Meulengracht, în timp ce în literatura de limba engleză este denumită sindromul Gilbert.
Conflicte de interese: Nici unul/Independent. Autorul nu are relații cu producătorii și nu este implicat în vânzarea produselor menționate.
Serviciul nostru de consiliere online PharmaWiki Answers va fi bucuros să vă răspundă la întrebările despre medicamente.
Susțineți PharmaWiki cu o donație!