Predispoziția la obezitate o interacțiune între genom și mediu Max Planck Society

introducere

Excesul de greutate și obezitatea reprezintă o provocare uriașă pentru societatea noastră modernă. Cu câțiva ani în urmă, fenomen care a fost observat în principal în țările industriale dezvoltate, această tendință se răspândește acum în țările emergente [1]. Ultimele estimări presupun că aproximativ 1,4 miliarde de oameni sunt supraponderali și aproximativ o treime dintre aceștia sunt deja considerați obezi (Organizația Mondială a Sănătății). Multe dintre efectele secundare ale obezității nu sunt surprinzătoare, cum ar fi: B. Diabetul zaharat de tip 2, boli cardiovasculare și accidente vasculare cerebrale [2]. Cu toate acestea, obezitatea morbidă reprezintă, de asemenea, un factor de risc pentru anumite tipuri de cancer și este chiar suspectată că favorizează bolile neurodegenerative, cum ar fi Alzheimer [3]. În consecință, nu numai că scade calitatea vieții individuale, ci există și costuri imense în îngrijirea pacienților, care, chiar și într-o economie largă, vor lăsa o povară financiară vizibilă [4].

Predispoziție genetică sau stil de viață?

Care este cauza creșterii constante a obezității în populație? Modificările individuale (mutații) în secvența de codificare a anumitor gene pot duce la pierderea funcției proteinei care este codificată chiar în această genă (pierderea mutației funcționale). Pierderea funcției leptinei, un hormon care este secretat de celulele adipoase și declanșează o senzație de sațietate, duce inevitabil la obezitate severă care, dacă nu este tratată, poate duce la moarte chiar și în copilărie [3]. Ar putea astfel de forme de obezitate cauzate de efecte monogene (de la gene individuale) să fie responsabile pentru creșterea procentuală a persoanelor supraponderale din populație?

Sondajele colectate în SUA de la începutul anilor 1970 arată clar că proporția persoanelor supraponderale și obeze din populație a crescut constant de la începutul anilor 1980 (Fig. 1). Cu toate acestea, mutațiile care duc la obezitate monogenă sunt foarte rar cauza obezității observate la om. În plus, aceste modificări ale genomului au fost moștenite de generații, astfel încât cazurile rare de obezitate severă erau cunoscute înainte de anii 1970.

Prin urmare, obezitatea din ce în ce mai frecventă trebuie să aibă o altă cauză. Conform cunoștințelor actuale, condițiile noastre de viață modificate sunt nucleul problemei [4]. Viața sedentară, munca de birou, mobilitatea automobilelor, lipsa exercițiilor fizice și o surplusă constantă de alimente bogate în energie și gustoase caracterizează societatea noastră de astăzi. Prin urmare, nu este surprinzător faptul că anii 1970 au marcat atât începutul marșului triumfal al industriei de fast-food, cât și începutul creșterii în greutate a populației.

interacțiune

Fig. 1: Procentul persoanelor obeze (indicele de masă corporală> 30 kg/m 2) în populația SUA. obez: obez

Fig. 2: Rezumatul loci genei cunoscute asociate cu obezitatea, pe baza caracteristicilor corpului modificate semnificativ. În timp ce unele polimorfisme sunt asociate doar cu una sau câteva caracteristici ale greutății corporale, variantele FTO sunt asociate cu IMC crescut, procentul de grăsime corporală, circumferința șoldului și obezitatea în general.

masă grasă și proteine ​​asociate obezității (FTO)

Declanșat de asocierea statistic semnificativă a polimorfismelor în primul intron al ființei umane reproduse în diferite grupuri etnice FTO-Gena supraponderală, oamenii de știință s-au dedicat studiului proteinei FTO. Care este funcția sa moleculară? În ce organe ale corpului este exprimat sau în care dintre aceste organe sau populații de celule îndeplinește o sarcină importantă? Cum este reglementată expresia sa? Întrebări care pot fi abordate numai prin manipularea genetică vizată a FTO poate fi răspuns.

În timp ce pierderea până acum puțin descrisă a proteinei FTO în fiecare celulă a corpului uman are consecințe devastatoare asupra dezvoltării și supraviețuirii pacienților afectați, ștergerea Fto la șoareci la un fenotip complex, care se caracterizează, printre altele, printr-o rată crescută de deces postnatal, dimensiuni corporale mai mici, grăsime redusă și masă slabă, consum crescut de energie cu exerciții fizice reduse și un ton simpatic crescut [5]. Acest lucru a confirmat ipoteza că FTO îndeplinește un rol în homeostazia energetică, echilibrul din bugetul energetic. Datorită complexității acestui fenotip, totuși, o restricție mai precisă a mecanismelor moleculare de acțiune sau a mecanismelor de control implicate nu a fost posibilă.

Funcția moleculară a FTO

Proteina FTO este o demetilază și este capabilă ca atare in vitro eliminați modificările diferite de metilare ale diferitelor nucleotide. In vivo putea până acum 6-metiladenozină în ARNm (ARN mesager) confirmat ca substrat [9]. Cunoscută încă din anii 1970, această modificare se bucură acum de un interes reînnoit, având în vedere funcția enzimatică a FTO. O analiză în Fto-Cu toate acestea, șoarecii deficienți au arătat că FTO este capabil să demetileze doar un subset al tuturor transcrierilor modificate [8]. FTO aparține probabil unei familii de demetilaze, fiecare cu un anumit subset de transcrieri țintă și posibil specializată în anumite populații de celule.

Chiar dacă 6-metiladenozina este cunoscută de mai bine de 30 de ani, consecințele acestei modificări sunt în mare parte necunoscute. Recent, însă, oamenii de știință au arătat asta ARNm-uri modificate cu 6-metiladenozină recunoscute de anumite proteine, cunoscute sub numele de organe de procesare transportat în interiorul unei celule și defalcat acolo [10]. Astfel, metilarea influențează durata de viață a moleculelor purtătoare ale informațiilor genetice, care sunt necesare ca plan pentru producerea tuturor proteinelor dintr-o celulă.

în Fto-model de mouse deficitar, acesta pare să fie într-adevăr așa. O analiză a stării de metilare în țesutul cerebral a arătat că aproximativ 1500 de transcripții sunt excesiv de metilate în comparație cu un control de tip sălbatic din cauza lipsei de demetilază FTO [8]. În acest caz, majoritatea transcrierilor în cauză au codificat proteinele care își asumă sarcini în transmiterea semnalului neuronal și sunt, în unele cazuri, și componente importante ale sinapselor dopaminergice. Printre aceștia s-au numărat receptorul dopaminei de tip 3, un canal de potasiu cuplat cu proteina G (GIRK2) și receptorii NMDA de tip 1, care la nivelul proteinelor corespunzătoare din Fto-șoarecii deficienți sunt reglementați în jos [8]. În special, scăderea nivelului receptorului de dopamină de tip 3 și a canalului de potasiu cuplat la proteina G de tip 2 oferă o explicație plauzibilă pentru scăderea răspunsurilor mediate de tipul 2 și a tipului 3 în Fto-șoareci deficienți.

Rămâne de văzut dacă această funcție moleculară este singura sarcină a FTO, dacă transcrieri diferite sunt ținta demetilazei FTO în diferite populații de celule și dacă 6-metiladenozina este singurul marker pentru degradarea transcrierilor ARNm.

De la om la șoarece și înapoi la om?

În ce măsură cunoștințele acumulate în modelul mouse-ului pot fi transferate oamenilor? Întrucât polimorfismele la om FTO-Genele nu au o influență directă asupra funcției proteinei FTO, această întrebare este greu de răspuns. În timp ce modelele genetice de rozătoare descriu de obicei o stare unică (pierderea sau apariția excesivă a unei proteine), nu se știe încă dacă și, dacă da, ce influență au modificările individuale ale nucleotidelor asupra mRNA sau a cantităților de proteine ​​ale FTO.

Marea valoare a acestei cercetări de bază rezidă și în alte descoperiri. Noi întrebări de cercetare apar din cunoașterea faptului că FTO este importantă în celulele dopaminergice. Defecțiunile sistemului dopaminergic sunt asociate nu numai cu tulburările alimentare, ci și cu schizofrenia, depresia, impulsivitatea și comportamentul de dependență, printre altele. Astfel, ancheta FTO-Variațiile genetice pot fi, de asemenea, extinse la aceste imagini clinice și similare cu ajutorul paradigmelor comportamentale deja stabilite. Mai mult, permite investigarea simultană a variațiilor FTO asociate cu obezitatea și alelele de risc cunoscute asociate cu disfuncționalități ale sistemului dopaminergic: Scopul este identificarea posibilelor interacțiuni sinergice sau care compensează reciproc gena-genă. Aceste experimente ar putea fi un prim pas către înțelegerea susceptibilității individuale la creșterea în greutate și furnizarea de indicii despre relația dintre genomul nostru și mediul nostru.