Primul medicament pentru pacienții cu mielofibroză
Dr. Claudia Bruhn, Randowtal/OT Schmölln
La 13 septembrie 2012, Comisia Europeană a aprobat inhibitorul JAK1/2 ruxolitinib (Jakavi®) ca prima terapie medicamentoasă pentru mielofibroză. Aceasta s-a bazat pe rezultatele pozitive ale a două studii de fază III care au fost prezentate la o conferință de presă organizată de Novartis Oncology.
Aproape orice opțiuni de tratament
Până în prezent, nu a fost disponibilă nicio terapie medicamentoasă aprobată pentru pacienții cu MF. Singura abordare a tratamentului curativ este transplantul de celule stem alogene, care este asociat cu o rată de mortalitate de până la 20% și o supraviețuire de cinci ani de doar aproximativ 67%.
Janus kinaze ca o nouă țintă
Kinazele Janus (JAK) sunt o țintă potențială pentru terapia medicamentoasă țintită, deoarece calea de semnalizare JAK-STAT (STAT = traductoare de semnal și activatorii de transcripție) este neregulată la pacienții cu MF. Acest lucru duce la creșterea proliferării și diferențierii celulare, precum și la creșterea producției de citokine (Fig. 1).
Fig. 1. Efectul ruxolitinib (INC424) pe calea de semnalizare JAK-STAT. Calea de semnalizare JAK-STAT joacă un rol important în hematopoieză și susține funcțiile imune prin formarea citokinelor. Această cale de semnalizare este declanșată de legarea citokinelor sau a factorilor de creștere de suprafața celulelor stem ale măduvei osoase. Ca urmare, kinazele Janus sunt activate intracelular și, ca urmare, traductorii de semnal și activatorii de transcripție (STAT). În cele din urmă, diferite gene țintă sunt activate în nucleul celular. O cale de semnalizare nereglementată duce la creșterea proliferării și diferențierii celulare, precum și la creșterea producției de citokine. La aproximativ 50% dintre pacienții cu mielofibroză, această dereglare se datorează unei mutații V617F în exonul 14 al genei JAK2, ceea ce duce la creșterea activității enzimei. În plus față de mutații, alte mecanisme necunoscute anterior pot duce la dereglarea căii de semnalizare JAK-STAT [mod. conform Levine RL și colab. Nat Rev Cancer 2007; 7: 673-83.].
Ruxolitinib este un inhibitor selectiv al kinazelor Janus JAK1 și JAK2. Inhibarea are loc prin legarea la domeniul catalitic al tirozin kinazei enzimelor.
COMFORT-I și COMFORT-II
Eficacitatea ruxolitinib a fost examinată în cele două studii COMFORT-I și COMFORT-II la pacienții cu mielofibroză primară și secundară.
Studiul internațional, randomizat, dublu-orb de fază III COMFORT-I a examinat eficacitatea și siguranța ruxolitinib în comparație cu placebo la 309 pacienți cu MF primară și secundară. Pacienții au fost randomizați pentru a primi ruxolitinib oral 1: 1 (15 mg sau 20 mg) sau placebo de două ori pe zi timp de 24 de săptămâni. În COMFORT-II, eficacitatea și siguranța ruxolitinibului în comparație cu cea mai bună terapie disponibilă (BAT: agenți antineoplazici, hidroxiuree, glucocorticoizi) au fost examinate pe o perioadă de 48 de săptămâni la 219 pacienți cu MF primară și secundară. 146 de pacienți au primit ruxolitinib 15 mg sau 20 mg pe cale orală de două ori pe zi. Conform evaluării anchetatorului, 73 de pacienți au primit BAT. În ambele studii, a fost posibilă trecerea de la control la brațul verum dacă boala a progresat. Obiectivul principal a fost răspunsul, definit ca proporția pacienților care au obținut o reducere a volumului splinei - măsurată prin imagistică prin rezonanță magnetică sau tomografie computerizată - de cel puțin 35% între începutul studiului și săptămâna 24 (COMFORT-I) sau săptămâna 48 (COMFORT-II) . Această valoare corespunde unei reduceri a lungimii palpabile a splinei cu 50%.
Un astfel de răspuns a fost semnificativ mai frecvent la ruxolitinib decât la placebo (p ® (ruxolitinib) - O rază de speranță în terapia mielofibrozei ”, Berlin, 13 septembrie 2012, găzduit de Novartis Oncology.
Verstovsek S și colab. Un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, al ruxolitinibului pentru mielofibroză. N Engl J Med 2012; 366: 799-807.
Harrison C și colab. Inhibarea JAK cu ruxolitinib versus cea mai bună terapie disponibilă pentru mielofibroză. N Engl J Med 2012; 366: 787-98.
Informații Jakavi ® (ruxolitinib) pentru profesioniștii din domeniul sănătății, începând din august 2012.
La problema costurilor
Costurile zilnice ale terapiei pentru un tratament cu ruxolitinib de 15 sau 20 mg/zi sunt puțin sub 170 de euro (preț de vânzare cu amănuntul în farmacie începând cu 11/2012). Acest lucru corespunde costurilor anuale ale medicamentelor de 60.000 de euro. Având în vedere evoluția bolii, cu siguranță poate apărea un tratament care durează câțiva ani. Acest lucru trebuie comparat cu costurile unui transplant de celule stem și cu terapiile ulterioare necesare.
Conform informațiilor despre produs, tratamentul cu Jakavi® trebuie continuat atâta timp cât beneficiul depășește riscul și trebuie întrerupt dacă dimensiunea splinei nu scade sau simptomele se îmbunătățesc după șase luni.