Programarea obezității și diabetului în timpul sarcinii Max Planck Society
Controlul neuronal al metabolismului
introducere
Excesul de greutate și obezitatea (numită și obezitate) au devenit boli răspândite cu proporții epidemice în întreaga lume. Pe lângă afectarea sănătății și bunăstării, obezitatea are și consecințe semnificative pentru viabilitatea financiară pe termen lung a asistenței medicale. Cele mai recente cifre privind tendințele de sănătate arată o creștere a obezității în toate categoriile de viață, care depășește frica. Ultimele studii epidemiologice presupun că aproximativ 1,4 miliarde de persoane sunt supraponderale și aproximativ o treime dintre acestea sunt deja clasificate ca obeze (Organizația Mondială a Sănătății). În plus, 42 de milioane de copii cu vârsta sub 5 ani au fost clasificați ca supraponderali sau obezi la nivel mondial în 2013.
Obezitatea este un factor cheie în dezvoltarea multor comorbidități, cum ar fi B. Diabetul zaharat de tip 2, boli cardiace și respiratorii, boli ale tensiunii arteriale crescute, accidente vasculare cerebrale și tulburări ale metabolismului lipidelor. De asemenea, este asociat cu o creștere a unor tipuri de cancer și o incidență crescută a bolilor neurodegenerative, cum ar fi boala Alzheimer [1].
În special, creșterea incidenței diabetului zaharat de tip 2 asociată obezității ajunge în prezent la aproximativ zece procente din populația populațiilor occidentale [2]. În plus, cazurile necunoscute anterior de diabet zaharat de tip 2 cresc în copilărie, ca urmare a răspândirii rapide a epidemiei de obezitate [3]. Acest lucru are consecințe deosebit de profunde, deoarece complicațiile tardive ale diabetului zaharat de tip 2 apar la o vârstă fragedă, cum ar fi B. Leziuni ale ochilor și rinichilor și leziuni ale nervilor.
Având în vedere aceste evoluții, crește cererea de metode noi, terapeutice sau de tratament preventiv care determină o scădere a acestei epidemii și, prin urmare, și a bolilor secundare asociate. Dacă acest lucru nu reușește, se poate aștepta pentru prima dată în următorul deceniu o scădere a speranței statistice de viață din cauza obezității și a bolilor asociate obezității.
Obezitatea și diabetul în timpul sarcinii: conceptul de „programare metabolică”
Odată cu descoperirea că copiii mamelor obeze și/sau diabetice au un risc mult mai mare de a dezvolta ulterior una dintre aceste boli metabolice, a crescut și interesul științific pentru o explicație a factorilor care stau la baza unei astfel de predispoziții genetice. În decursul ultimelor decenii s-a demonstrat că o schimbare a echilibrului nutrienților și hormonilor ca urmare a obezității, creșterii zahărului din sânge sau alimentației necorespunzătoare în timpul sarcinii are un impact direct asupra dezvoltării diferitelor organe la copil etc. A. cea a creierului, a ficatului și a țesutului adipos interferează și astfel reduce eficiența lor pe tot parcursul vieții în reglarea balanței de energie și glucoză (homeostazie) [4]. În ciuda numărului mare de studii care confirmă această legătură cauzală între un metabolism matern modificat (metabolism) în timpul sarcinii și un risc crescut de boală la copil, nici cauzele exacte, nici mecanismele celulare și moleculare responsabile de așa-numita „programare metabolică” responsabili pentru copil au fost pe deplin identificați și înțelați până în prezent [5; 6].
Hipotalamus: centrul de reglare al homeostaziei energetice
O anumită zonă a creierului, hipotalamusul sistemului nervos central (SNC), a avut un interes științific deosebit în domeniul programării metabolice, deoarece are o importanță deosebită în reglarea homeostaziei energetice.
Cum se dezvoltă rețelele hipotalamice?
Rețelele neuronale ale celulelor nervoase hipotalamice POMC și AgRP/NPY se formează în două faze succesive: În timpul primei faze, numărul total de celule nervoase este determinat de proliferarea celulelor progenitoare neuronale și de diferențierea ulterioară. Celulele nervoase nou formate migrează apoi către regiunea creierului lor hipotalamic. În a doua fază, se formează rețele funcționale în care celulele nervoase POMC și AgRP/NPY formează axoni cu care inervează atât regiunile țintă intra, cât și extra-hipotalamice. Acolo formează apoi contacte (conexiuni sinaptice) cu celulele lor nervoase din aval.
O dietă nesănătoasă pentru mamă duce la un metabolism perturbat la descendenți
Cu ajutorul experimentelor pe animale, oamenii de știință au reușit să demonstreze că o modificare a echilibrului hormonal și al nutrienților ca o consecință a nutriției slabe, obezității sau diabetului la mamă în timpul acestor procese de dezvoltare are consecințe de anvergură pentru stabilirea acestor rețele neuronale hipotalamice importante [8]. Se crede că aceste deficite de dezvoltare sunt în parte motivul pentru care pofta de alimente bogate în calorii variază foarte mult și că alimentele ingerate pot fi metabolizate diferit.
Spre deosebire de oameni, în care ambele faze ale dezvoltării rețelelor hipotalamice au loc în utero, adică înainte de naștere, doar prima fază are loc prenatal la rozătoare, în timp ce a doua fază, în care se formează proiecții axonale, are loc doar în primele trei săptămâni expiră după naștere [9]. Această subdiviziune temporală a proceselor de dezvoltare la rozătoare reprezintă de fapt un mare avantaj pentru cercetarea acestor procese de dezvoltare în condiții fiziologice și fiziopatologice, deoarece ambele procese la rozătoare pot fi manipulate și analizate independent unul de celălalt.
Fig. 1: Obezitatea, diabetul și nivelurile ridicate de zahăr din sânge în timpul sarcinii/alăptării au un efect pe termen lung asupra prognosticului de sănătate al descendenților. O dietă bogată în grăsimi și creșterea asociată a hormonului insulină în timpul sarcinii și alăptării afectează formarea unor rețele neuronale importante în hipotalamus, o regiune din creier care are o importanță imensă pentru controlul metabolismului energetic și al glucozei în organism. Ca urmare, u. A. la o inervație perturbată a sistemului nervos parasimpatic și astfel la o eliberare redusă de insulină din pancreas. Acest lucru duce la afectarea metabolismului glucozei în organism. Dacă receptorul de insulină specific pe celulele nervoase POMC din hipotalamusul descendenților lipsește, contactele celulelor nervoase se pot forma corect și eliberarea insulinei din pancreas este îmbunătățită. POMC: celule nervoase care exprimă pro-opiomelanocortina
O dietă bogată în grăsimi și creșterea asociată a hormonului insulină în timpul sarcinii și alăptării afectează formarea unor rețele neuronale importante în hipotalamus, o regiune din creier care are o importanță imensă pentru controlul metabolismului energetic și al glucozei în organism. Ca urmare, u. A. la o inervație perturbată a sistemului nervos parasimpatic și astfel la o eliberare redusă de insulină din pancreas. Acest lucru duce la afectarea metabolismului glucozei în organism. Dacă receptorul de insulină specific pe celulele nervoase POMC din hipotalamusul descendenților lipsește, contactele celulelor nervoase se pot forma corect și eliberarea insulinei din pancreas este îmbunătățită.
POMC: celule nervoase care exprimă pro-opiomelanocortina
Pe baza acestei diviziuni de timp, s-ar putea arăta că o dietă bogată în grăsimi pentru mamă este suficientă doar în timpul fazei de alăptare la șoareci, pentru a perturba permanent homeostazia energetică a descendenților (Fig. 1). Un conținut crescut de grăsime în hrană în timpul fazei de alăptare influențează procesele de dezvoltare postnatală din creier. Rețelele neuronale hipotalamice importante implicate în reglarea homeostaziei energetice nu pot fi pe deplin dezvoltate (de exemplu, formarea conexiunilor sinaptice ale celulelor nervoase POMC și AgRP/NPY la regiunile țintă hipotalamice) și acest lucru duce la obezitate pe tot parcursul vieții, rezistentă la insulină și Aspectul intolerant la glucoză al descendenților [10].
Inactivarea genetică a receptorului de insulină pe celulele nervoase POMC ale descendenților a arătat, de asemenea, că un nivel crescut de insulină (cauzat de o dietă bogată în grăsimi a mamei) în timpul exact acestei faze duce la dezvoltarea axonilor neuronali POMC într-o regiune specifică a creierului hipotalamic care formează sistemul nervos autonom. reglează, perturbă și este, de asemenea, responsabil pentru secreția redusă de insulină stimulată de glucoză (Fig. 1). Acest lucru contribuie, de asemenea, la o metabolizare a glucozei afectată în organism. Dacă descendenților le lipsește receptorul de insulină din cauza inactivării genetice a celulelor nervoase POMC, proiecțiile neuronale hipotalamice către sistemul nervos autonom se pot forma corect și animalele prezintă un metabolism îmbunătățit al glucozei (Fig. 1).