Proteome Research - New Hope for Scleroderma

Raport al celui de-al treilea forum internațional al sclerodermiei (partea 6)

Al treilea forum internațional privind sclerodermia sistemică, probabil cel mai important congres internațional privind sclerodermia, a avut loc de la 28.2. până la 1.3.2009. După Grecia (2007) și Franța (2008), Elveția a fost gazda de această dată. Peste 600 de specialiști în sclerodermie din 48 de țări din întreaga lume s-au întâlnit pentru a discuta noi concepte pentru diagnosticarea și tratarea sclerodermiei.

În ciuda cercetărilor extinse la nivel mondial și a numeroaselor descoperiri individuale, tulburarea de bază a sclerodermiei nu a fost încă descifrată. De exemplu, încă nu este clar dacă defectul primar în sclerodermie se află în zona vaselor mici (vasculopatie) sau într-o tulburare a sistemului imunitar (boală autoimună). Cert este că în cursul următor va exista o creștere patogenă și depunerea țesutului conjunctiv colagen. Pe lângă piele, numeroase alte organe se pot îmbolnăvi de amenințarea cu eșecul plămânilor, inimii, rinichilor sau intestinelor.

Sclerodermia sistemică are cea mai mare mortalitate dintre toate bolile reumatologice. De exemplu, rata de supraviețuire a formei difuze de sclerodermie este mai slabă decât cea a cancerului de sân avansat. La urma urmei, prognosticul complicației renale a sclerodermiei, criza renală acută, a fost îmbunătățit decisiv în ultimii ani prin administrarea timpurie a inhibitorilor ECA. Proporția insuficienței renale, care a fost cauza principală a decesului în sclerodermie, a scăzut de la 60% la 6% după introducerea inhibitorilor ECA.

Un alt exemplu de terapie țintită pentru sclerodermie care îmbunătățește prognosticul este introducerea de antagoniști ai receptorilor de endotelină. Endotelina hormonului peptidic endogen este un vasoconstrictor foarte puternic care acționează asupra celulelor endoteliale ale vaselor de sânge și împiedică fluxul sanguin prin îngustarea lumenului. Dacă vasele pulmonare sunt afectate, există riscul de a dezvolta hipertensiune pulmonară cu insuficiență cardiacă dreaptă. Astăzi, hipertensiunea pulmonară, împreună cu fibroza pulmonară, este cea mai frecventă cauză de deces din cauza sclerodermiei.

Abia recent a fost posibil să se blocheze efectul vasoconstrictor al endotelinei cu substanțe noi, cum ar fi bosentanul asupra receptorului celulelor țintă și, prin urmare, să trateze eficient hipertensiunea arterială pulmonară periculoasă. Aceste succese terapeutice în sclerodermie sunt considerabile și încurajează speranța de a putea controla mai bine sclerodermia cu medicamente în viitor. Acestea sunt rezultatul a ani de cercetări de bază și farmacoterapeutice.

Pentru a face progrese mult mai rapide în viitor decât înainte, a existat recent un nou domeniu de cercetare, cercetarea proteomilor. Aceasta se înțelege a fi o analiză „în bloc”, care este posibilă printr-o combinație de spectrometrie de masă și bioinformatică și care este legată de puterea de calcul a noilor supercomputere, a tuturor moleculelor de proteine ale țesuturilor și organelor care s-au schimbat într-o anumită boală. Molecule de proteine În viitor, fiecare proteină individuală care va fi citită nu va mai trebui să fie identificată și purificată din punct de vedere biochimic.

Deoarece la om fiecare genă poate „codifica” una până la câteva sute de izoforme ale unei proteine, dintre care doar câteva, individuale sau nici una nu sunt importante pentru boala care urmează să fie examinată, examinarea generală a tuturor proteinelor care sunt modificate calitativ și cantitativ în comparație cu indivizii sănătoși este o etapă importantă în Se așteaptă ca cercetarea proteomului să beneficieze nu numai pacienții cu boli inflamatorii cronice, cum ar fi sclerodermia, ci și pacienții cu afecțiuni maligne.

În pielea sclerodermiei, mai multe proteine noi, probabil relevante pentru boală, ar putea fi acum identificate ca biomarkeri, de exemplu precursori SIF-1, SIF-3 și CSF, care nu au fost exprimați în pielea fibrozei nefrogenice sau în pielea controalelor sănătoase. În plus, un nou subgrup de pacienți cu sclerodermie Scl 70-pozitivă ar putea fi identificat pe baza cartografierii proteinelor, al căror proteom este foarte similar cu sclerodermia limitată circumscrisă. Probabil că vor urma în curând alte noi descoperiri din cercetarea proteomelor în sclerodermie.

Partea 5 Complicațiile digestive în sclerodermia sistemică sunt frecvente și adesea dificil de tratat

2 din 3 pacienți cu sclerodermie sistemică suferă de o afectare a esofagului, la fiecare 4 din cauza unei afectări a stomacului și la fiecare 5 de la afectarea intestinului. Tulburările tractului digestiv sunt printre cele mai frecvente complicații ale sclerodermiei și pun o tensiune enormă asupra celor afectați. Revenirea acidă în esofag, senzația de plenitudine după masă, flatulența, constipația sau diareea sunt simptome frecvente care pot varia. Incontinența fecală este adesea tabu și are un impact major asupra calității vieții celor afectați.

Complicațiile sunt amenințate de ulcerații și stricturi, sângerări, subileus și ileus. În cazuri extreme, consumul de alimente poate eșua complet (malabsorbție), ceea ce necesită hrănirea artificială permanentă. Esofagita de reflux în sclerodermie este adesea asimptomatică, ceea ce crește riscul de a trece cu vederea o metaplazie mucoasă de înaltă calitate, așa-numitul esofag Barrett și, astfel, o degenerare malignă iminentă. O altă complicație a esofagitei de reflux este creșterea fibrozei pulmonare interstițiale, una dintre principalele cauze de deces din cauza sclerodermiei.

Problemele digestive în sclerodermie încep deja cu o varietate de modificări în zona gurii datorită restricțiilor în deschiderea gurii, mobilitatea limbii și formarea salivei. Igiena orală dificilă crește riscul apariției cariilor dentare, a bolii parodontale și a pierderii premature a dinților. Transportul dificil de alimente continuă pe tot tractul digestiv și poate duce la creșterea formării gazelor de către bacterii datorită timpului mai lung de trecere intestinală.

În pneumatoza cystoides intestinalis (PCI), bulele de aer se acumulează în peretele intestinal, ceea ce poate duce la pneumoperitoneu dacă se rupe. O perforație a intestinului este amenințată de fibroza musculozei și a seroasei. Insuficiența hepatobiliară este rezultatul cirozei biliare primare sau al unei restricții a performanței enzimatice a pancreasului.

În ciuda multiplelor complicații ale sclerodermiei tractului digestiv, patogeneza acestor tulburări a fost cu greu cercetată și este în mare parte speculativă. Sunt discutate tulburările circulatorii și tulburările sistemului nervos autonom implicat. De regulă, de exemplu, sunt necesare examinări anuale pentru a detecta complicațiile iminente ale tractului digestiv în sclerodermie într-un stadiu incipient. În funcție de întrebare, sunt disponibile metode de examinare radiologică, endoscopică și scintigrafică, precum și manometria, pH-metria și electrografia transcutanată.

În afară de tratamentul esofagitei de reflux cu inhibitori ai pompei de protoni, tratamentul tulburărilor gastro-intestinale ale sclerodermiei este nesatisfăcător: se recomandă procinetici și antibiotice și dietă. Stimularea electrică transcutanată și exercițiile de podea pelviană pot ajuta la incontinența fecală. O ocluzie iminentă necesită adesea intervenție chirurgicală.

Screeningul regulat, inclusiv gastroenterologii și stomatologii, este important.

Partea 4 Implicarea inimii în sclerodermia sistemică - frecventă, periculoasă și adesea detectată târziu

Sclerodermia sistemică poate deteriora inima în diferite moduri: prin fibroza miocardului, prin ischemie locală și micro-infarcturi, ca cardiomiopatie, prin aritmii cardiace sau ca parte a pericarditei. Consecințele posibile sunt o disfuncție sistolică și diastolică, precum și insuficiența cardiacă congestivă.

La examenele de autopsie, peste 80% dintre pacienții cu sclerodermie au prezentat modificări ale inimii. Într-un mare studiu italian de cohortă a peste 1000 de pacienți cu sclerodermie, 36% din toate decesele ar putea fi atribuite direct implicării cardiace.

Acum se presupune că 20% până la 25% dintre pacienții cu sclerodermie sistemică dezvoltă afectare cardiacă simptomatică, indiferent de consecințele unei crize renale sau a hipertensiunii arteriale pulmonare. Acest lucru poate apărea devreme în cursul bolii și agravează semnificativ prognosticul bolii.

Prin urmare, este necesară o detectare timpurie a afectării cardiace în sclerodermie. Pe lângă examinările periodice de rutină, cum ar fi Tensiunea arterială și ECG, în funcție de întrebare, sunt sugerate următoarele metode de examinare

Imagistica prin rezonanță magnetică (RMN) a inimii
· Măsurarea rezervei de flux coronarian utilizând ecocardiografie Doppler
· Test de stres cardiopulmonar
· Cateterism cardiac stâng și drept
· Determinarea biomarkerului NT-pro BNP în ser

Partea 3 Implicarea musculară în sclerodermie - gândiți-vă și la mușchiul inimii!

În plus față de implicarea pielii, implicarea mușchilor și articulațiilor în sclerodermia sistemică (SSc) joacă un rol major în restrângerea mobilității la locul de muncă și în viața de zi cu zi și, astfel, în calitatea vieții celor afectați.

Implicarea musculară se găsește la aproximativ 80% dintre pacienții cu sclerodermie, fie ca miopatie fără dovezi de inflamație sau, mai rar, ca miozită adevărată. Pacienții cu SSc difuz sunt afectați mai frecvent decât pacienții cu SSc limitat. Primele semne sunt mușchii slabi din zona superioară a brațului/umărului și/sau zona coapsei/șoldului. Este important ca aproximativ 10% dintre cei afectați să dezvolte implicarea mușchiului cardiac în același timp, ceea ce este asociat cu un prognostic mai slab pentru boală.

În plus față de creșterea creatin kinazei (CK) în ser, inflamația musculară poate fi detectată în biopsia musculară. Creșterea anticorpului anti-PM/Scl în ser este o altă componentă a diagnosticului. De asemenea, ar trebui să ne gândim la un sindrom de sclerodermie-polimiozită-suprapunere și la sindromul mai rar antisintetazic cu detectarea anticorpilor aminoacil-ARNt sintetază în serul celor afectați.

În cazul afectării musculare inflamatorii, este necesară mai întâi terapia cu imunosupresoare; în cazul miopatiei neinflamatorii, reabilitarea dozată cu scopul de a menține forța musculară existentă și de a contracara amenințarea atrofiei mușchilor.

Partea 2 Recomandări pentru o terapie combinată a presiunii arteriale pulmonare crescute (HAP) în sclerodermie

Din cauza evoluției agresive și a prognosticului încă scăzut al HAP în sclerodermie, se solicită două cereri: 1. Un diagnostic precoce al HAP în stadiul clinic NYHA II (a se vedea partea 1 a acestui raport) la etapa NYHA II.

În studiile BREATHE 1 și BREATHE 2 a fost posibil să se demonstreze într-un design încrucișat că o utilizare întârziată a bosentanului în comparație cu placebo duce la rezultate mai slabe în PAH. Studiul EARLY a confirmat această tendință. Dacă cei afectați au fost deja înregistrați în stadiul NYHA II și tratați cu bosentan, au existat îmbunătățiri semnificative în parametrii 6-MWT și rezistență vasculară pulmonară (PVR) comparativ cu o terapie care a început doar în stadiul NYHA III și NYHA IV.

În ciuda acestor îmbunătățiri, nu este întotdeauna posibilă utilizarea monoterapiei de ex. pentru a trata sclerodermia HAP în mod satisfăcător cu un antagonist al receptorilor endotelinei. Antagoniștii receptorilor de endotelină, inhibitorii fosfodiesterazei 5 și analogii prostaciclinelor sunt potriviți pentru tratamente combinate. Cea mai mare experiență este în prezent cu terapia combinată de bosentan plus sildenafil.

Alte terapii combinate examinate în studii sunt: Bosentan plus iloprost, bosentan plus tadalafil, bosentan plus treprostenil, sildenafil plus epoprostenol, sildenafil plus treprostinil. Viitorul va arăta care dintre terapiile combinate menționate este superioară celorlalte în tratamentul sclerodermei HAP.

Pe baza numeroaselor studii (RESPIRĂ 2, PAS, PACES, COMPASĂ 1, EARLY, PHIRST, TRIUMPH 1, FREEDOM C), criteriile au fost formulate acum pentru prima dată cu privire la momentul în care ar trebui să aibă loc trecerea de la monoterapie la terapia combinată:

La pacienții cu stadii NYHA III și NYHA IV, dacă li se administrează monoterapie, în termen de 3 până la 4 luni

· Nu a fost realizată nicio regresie în NYHA II
· Nu s-au atins 400 - 500 m în 6 MWT
· Indicele cardiac (CI) nu a putut fi normalizat sau.
· Rezistența vasculară pulmonară nu a putut fi redusă cu 30%.

La pacienții cu stadiul NYHA I și NYHA II, dacă este în monoterapie, în decurs de 3-4 luni

· A avut loc o schimbare la o clasă NYHA inferioară
· Distanța de mers pe jos în 6 MWT s-a deteriorat
· IC sa deteriorat

Partea 1 Noi recomandări pentru examinarea implicării pulmonare în sclerodermie

Complicațiile cardiopulmonare sunt cele mai frecvente cauze de deces în sclerodermia sistemică (SSc) astăzi. Dintre cauzele decesului în sclerodermia sistemică, 25% se datorează hipertensiunii arteriale pulmonare (HAP) cu insuficiență cardiacă dreaptă, un sfert suplimentar se datorează fibrozei pulmonare interstițiale (ILD). Combinația dintre PAH și ILD cu un timp de supraviețuire de 3 ani între 28% și 39%, în funcție de examinator, este deosebit de nefavorabilă. Prin urmare, este important să se detecteze implicarea pulmonară în sclerodermie într-un stadiu incipient, astfel încât terapia necesară să poată fi inițiată rapid.

Procedurile de examinare de rutină neinvazive includ ecografia inimii (examinarea cu ultrasunete a inimii), examinarea funcției pulmonare cu difuzie de CO și tomograma computerizată de înaltă rezoluție a plămânilor (HRCT). Cateterul cardiac drept este disponibil ca procedură invazivă.

Fibroza pulmonară interstițială se găsește la 53% dintre pacienții cu sclerodermie sistemică difuză (dSSc) și la 35% dintre pacienții cu sclerodermie sistemică limitată (lSSC). HAP ar putea fi detectată la 22% dintre pacienții cu dSSc și la 21% dintre pacienții cu lSSc.

Astăzi, o examinare semestrială a plămânilor (funcția pulmonară cu difuzie de CO plus ecografie cardiacă) este recomandată pacienților cu SSc difuz în primii 3 ani de la diagnostic și o CT-HR a plămânilor în fiecare an. Pacienții cu SSc limitat ar trebui examinați în mod obișnuit pentru PAH iminent la fiecare 12 luni de la al 5-lea an după diagnostic. Scopul de astăzi este de a identifica pacienții din clasa II NYHA, adică pentru a înregistra pacienții care dezvoltă simptome numai în timpul efortului fizic mai mare.

O presiune arterială pulmonară sistolică (sPAP) în ecoul inimii> 40 mmHg și o DLCO de 50 mmHg sunt suspecte pentru prezența PAH.

Criteriile pentru o examinare folosind un cateter cardiac drept la SSc sunt astăzi:

Un gradient tricuspidian (TG) în ecoul inimii de> 3 m/s sau
Un DLCO 80% în funcția pulmonară sau
Un TG> 2,5 m/s plus o scădere de 20% a DLCO sau
Un nou debut al dispneei sau
O altă afecțiune cardiacă nouă care a apărut

Grupul EULAR Scleroderma Trials and Research (EUSTAR)

Rețea germană
pentru sistemică
Sclerodermie

Centrul de reabilitare Rheinfelden
Salinenstrasse 98
CH-4310 Rheinfelden
Telefon +41 61 836 5235
Fax +41 61 836 5353