Receptorul de hidrocarburi arii, legătură moleculară între alimente și imunitate Medicamente și științe

legătură

  • Începutul paginii
  • Imunitate intestinală: .
  • AhR și .
  • Recunoașterea .
  • Regulamentul de .
  • Conflict de interese
  • Referințe
  • lista figurilor

Receptorul de hidrocarburi arii, legătura moleculară dintre alimente și imunitate

Receptorul de hidrocarburi arii, o legătură moleculară între dietă și imunitate

Institut für Medizinische Mikrobiologie und Hygiene, Uniklinik Freiburg, Hermann-Herder-Strasse 11, D-79102 Freiburg, Germania

În ultimii ani, cercetările privind sistemul imunitar al membranelor mucoase intestinale au cunoscut un interes reînnoit. De mult timp, imunologii au căutat să rezolve mecanismul recunoașterii de către sistemul imunitar a „sinelui”, prin definiție inofensiv, și a „non-sinelui”, patogen. Mai recent, au devenit interesați să înțeleagă modul în care această recunoaștere este controlată în intestin. În fiecare zi, celulele imune intestinale intră în contact și recunosc o multitudine de molecule din flora alimentară și microbiană, fără a fi detectată nicio inflamație. Aceasta implică co-evoluția, de-a lungul mileniilor, a florei bacteriene native și a celulelor gazdă, în special a celulelor imune, către un mutualism comun în intestin. Acest proces este cu atât mai important cu cât orice dezechilibru în acest mutualism este asociat cu apariția infecțiilor, a bolilor inflamatorii cronice și a cancerelor [1].

Imunitatea intestinală: rolul celulelor care induc țesutul limfoid și celulele NKR + RORγt +

Sistemul imunitar intestinal este format din celule imune, dintre care unele se găsesc în țesutul limfoid, iar cealaltă parte este împrăștiată în intestin. (Figura 1).

Absența AhR induce o schimbare profundă a homeostaziei intestinale. În intestin, limfocitele intraepiteliale (IEL), precum și RORγt + ILC joacă un rol esențial în menținerea homeostaziei. Când factorul de transcripție AhR este invalidat genetic, numărul de RORγt + ILC și IEL scade rezultând absența formării țesuturilor limfoide, cum ar fi criptopatch-uri (CP) și foliculii limfoizi izolați (FLI). IL-22 este o citokină secretată de celulele RORγt + ILC și IEL. Această citokină este importantă pentru modularea răspunsurilor tisulare în timpul stărilor staționare sau în timpul episoadelor inflamatorii. În țesuturile intestinale, IL-22 induce în celulele țintă secreția de peptide antimicrobiene (AP) și proteine ​​implicate în formarea mucusului. De asemenea, protejează aceste celule împotriva apoptozei și stimulează proliferarea lor, protejând astfel țesuturile. În cazul unui defect AhR, microbiomul ar fi, de asemenea, modificat, cu o creștere a populației bacteriene și o sensibilitate crescută la infecțiile patogene.

În epiteliul intestinal, au fost descrise mai multe tipuri de limfocite, în principal limfocite T, de TCR γδ; aceste limfocite intraepiteliale (IEL) joacă un rol important în protecția epiteliului împotriva agenților patogeni și menținerea celulelor epiteliale.

AhR și modularea sistemului imunitar intestinal

Receptorul de hidrocarburi arii (AhR: receptor de hidrocarburi arii) este un factor de transcripție foarte conservat. Spre deosebire de rolul său descris pe scară largă în răspunsul la toxinele din mediu, rolul său în sistemul imunitar al mucoasei nu este clar definit.

AhR este exprimat în multe țesuturi. Cu toate acestea, nivelul său de expresie este relativ scăzut în majoritatea limfocitelor și doar limfocitele pro-inflamatorii Th17 T au fost descrise ca exprimând niveluri ridicate de AhR, ceea ce promovează diferențierea lor și secreția IL-22 [5, 6].

De câțiva ani, laboratorul nostru lucrează pentru a caracteriza celulele RORγt + ILC intestinale. Am observat că acestea exprimă și un nivel ridicat de AhR. Pentru a înțelege importanța sa, am analizat șoareci care au fost invalidați genetic pentru genă AhR. La acești șoareci, numărul de RORγt + ILC este semnificativ redus și nu există nicio formare de criptopatch-uri nici foliculi limfoizi izolați [7]. Epuizarea specifică a AhR în celulele care exprimă RORγt ne-a permis să arătăm că acest factor a avut un efect intrinsec asupra proliferării postnatale a celulelor RORγt + ILC, dar nu a influențat dezvoltarea lor [7].

În paralel cu munca noastră, o echipă engleză a analizat și rolul lui AhR în IEL. Numărul IEL este redus drastic la șoarecii deficienți pentru AhR [8] și, așa cum am descris pentru celulele RORγt + ILC, AhR acționează asupra IEL, deși nu are niciun rol în dezvoltarea lor. Prin urmare, în aceste două studii, AhR pare să controleze supraviețuirea RORγt + ILC și IEL [7, 8].

Analiza alterărilor asociate absenței AhR a relevat că RORγt + ILC, cum ar fi limfocitele Th17 și T γδ, nu mai pot produce IL-22 în cantități normale [6-8]. Acest lucru are ca rezultat o scădere a producției de peptide antimicrobiene de către epiteliul intestinal și, ca rezultat, o creștere a cantității de bacterii din intestinul subțire (în special bacterii din genul Bacteroid) (Figura 1) [8], precum și o susceptibilitate crescută la infecția cu C. rodentium și dezvoltarea colitei indusă de administrarea în apă potabilă de sare de sulfat de sodiu dextran (DSS) (un model de colită la șoarece) [7, 8].

Recunoașterea componentelor alimentare de către AhR

Dependența LTi și IEL de agoniștii AhR în timp. În timpul embriogenezei, celulele inductoare ale țesutului limfoid (LTi) induc dezvoltarea ganglionilor limfatici (GL) și a plasturilor Peyer (PP). Acest pas este independent de funcția factorului de transcripție AhR (roșu). După naștere, LTi sunt implicați în dezvoltarea foliculilor limfoizi intestinali (FLI). În această perioadă, înainte ca intestinul să fie colonizat de microflora bacteriană, agoniștii AhR au un rol major în supraviețuirea și proliferarea LTi și, prin urmare, în formarea normală a foliculilor limfoizi. Interesant, IEL-urile par a fi sensibile la prezența agoniștilor AhR în timp, indiferent de prezența florei microbiene (verde).