Receptorul neuronal al estrogenului beta - un nou jucător în maturarea pubertară feminină
Lydie Naulé 1, 2, 3 * și Sakina Mhaouty-Kodja 1, 2, 3 **
1 Neuroscience Paris Seine, Inserm, UMR S1130, Universitatea Pierre și Marie Curie, 7, quai Saint-Bernard, 75005 Paris, Franța
2 CNRS, UMR 8246, Universitatea Pierre și Marie Curie, Paris, Franța
3 universități Sorbona, Universitatea Pierre și Marie Curie UM CR18, Universitatea Paris 06, Franța
Estradiolul: un rol cheie în debutul pubertății
La mamifere, maturarea pubertară este declanșată de activarea axei hipotalamo-hipofizo-gonadale care controlează reproducerea. Eliberarea pulsatilă a GnRH (hormon care eliberează gonadotropina) de către neuronii hipotalamici la GnRH [12] (→) în sistemul portal hipotalamo-hipofizar activează secreția de gonadotropine LH (hormon luteinizant) și FSH (hormon foliculostimulant) de către hipofiza anterioară. LH și FSH vor stimula la rândul lor gonadele și vor induce gametogeneza, precum și secreția de hormoni steroizi gonadici (estradiol și progesteron în principal la femei). Hormonii steroizi sexuali exercită, în schimb, un feedback asupra acestei axe la nivel hipotalamic și hipofizar.
(→) Vezi Știrile lui S. Catteau-Jonard și colab., pagina 441 a acestui număr
Activarea neuronilor GnRH, care declanșează pubertatea, este reglementată de întreaga rețea de neuroni și celule gliale care sunt legate anatomic și funcțional de aceștia. Modificările neuronale implică nu numai activarea factorilor de excitare, principalii fiind glutamatul și kisspeptina (Figura 1), dar și o scădere a factorilor inhibitori prepubertali care depind de neuronii GABAergici și de peptidele opioide. La femei, unii dintre acești factori s-au dovedit a fi sub controlul estradiolului în momentul pubertății. Cea mai bine documentată dintre aceste reglementări este cea a kisspeptinei, a cărei expresie în neuronii hipotalamusului crește în perioada prepubertală [3]. Cu toate acestea, mecanismele moleculare implicate în această reglementare sunt încă puțin înțelese.
Populații de neuroni kisspeptinici din hipotalamus. Neuronii Kisspeptin (în verde) se proiectează pe neuronii GnRH (în albastru) și sunt localizați în două regiuni hipotalamice: nucleul periventricular rostral al celui de-al treilea ventricul (RP3V) și nucleul arcuat (ARC). Eliberarea kisspeptinei, care se leagă de receptorul său situat pe suprafața neuronilor GnRH, stimulează eliberarea GnRH, care va acționa apoi la nivelul hipofizei. Nucleul RP3V conține mai mulți neuroni kisspeptinici la femeie comparativ cu masculul. Este implicat în descărcarea ovulantă a LH. GnRH: hormon care eliberează gonadotropina; LH: hormon luteinizant.
Estradiolul exercită majoritatea acestor efecte biologice prin intermediul receptorilor de estrogen ER [receptorul de estrogen] α [4] (→) și ERβ. Acești doi factori de transcripție, codificați de gene diferite, se găsesc în ovare, hipofiză și hipotalamus. La nivel hipotalamic, acestea au fost detectate în principalele regiuni implicate în controlul reproducerii și par a fi exprimate în celulele neuronale și gliale (neuronale). Analize ale variantelor polimorfe ale genelor umane ERα și ERβ sugerează că prezența anumitor variante este corelată cu o creștere a vârstei pubertății și că polimorfismele combinate ale acestor două gene ar putea influența în continuare vârsta debutului primei menstruații la fete [5, 6]. La șoareci, invalidarea selectivă aERα în neuronii kisspeptin are ca rezultat o oprire a maturizării pubertale care duce la infertilitate [7]. Aceste date indică un rol important al căii de semnalizare ERα în reglarea debutului pubertății prin estradiol. În acest context, rolul ERβ în sistemul nervos rămâne de clarificat.
(→) Vezi Sinteza lui M. Adlanmerini și colab., Domnișoară nr 12, decembrie 2015, pagina 1083
ERβ: un nou factor care activează debutul pubertar
Pentru a răspunde la această întrebare, echipa noastră a generat o linie de mouse invalidată pentruERβ numai în sistemul nervos, fără a interfera cu funcțiile sale periferice. Pentru aceasta, femelele care poartă site-uri loxP 1 în amonte și în aval de exonul 3 al genei ERβ [8] au fost încrucișați cu masculi care transportă recombinaza Cre sub controlul promotorului și activatorului neuronal al genei nestin, permițând astfel invalidarea βERβ în precursorii celulelor gliale și neuronale. Femelele adulte mutante (ERβ Nescre) astfel obținute sunt fertile și prezintă ciclicitate ovariană normală. Cu toate acestea, analiza principalilor markeri ai pubertății la rozătoare, cum ar fi deschiderea vaginală, debutul primului est și creșterea uterină, relevă o întârziere semnificativă a pubertății la femeile mutante [9]. Acest fenotip nu este asociat cu modificări ale greutății corporale a acestor femele, excluzând astfel o potențială cauză metabolică în întârzierea observată.
Pentru a evidenția mecanismele moleculare care duc la această întârziere pubertară, ne-am concentrat pe analiza sistemului kisspeptin. La rozătoare, kisspeptina este exprimată în două regiuni principale ale hipotalamusului, regiunea rostrală periventriculară a celui de-al treilea ventricul (RP3V) situat în zona preoptică și nucleul arcuat. În neuronii RP3V, expresia kisspeptinei crește semnificativ în perioada prepubertală sub controlul estradiolului. La femelele mutante, există o scădere semnificativă a nivelului de proteine mARN și kisspeptină în RP3V în perioada prepubertală. În nucleul arcuat, o regiune implicată, de asemenea, în controlul debutului pubertar, nu au fost observate modificări ale nivelurilor de ARNm sau ale proteinei kisspeptinei la acești șoareci. Prin urmare, aceste date indică faptul că ERβ neuronal este implicat în reglarea de către estradiol a expresiei prepubertale a kisspeptinei în RP3V, un proces necesar pentru debutul pubertății.