Rezistența HIV la antiretrovirale - Implicații pentru țările cu venituri mici
Florence Doualla-Bell, Dan Turner, Hugues Loemba, Marco Petrella, Bluma Brenner și Mark A. Wainberg *
Centrul SIDA al Universității McGill, Institutul de cercetări medicale Lady Davis, Spitalul general evreiesc Sir Mortimer B. Davis, 3755 Côte Sainte-Catherine Road, Montreal, Quebec, H3T 1E2 Canada
Apariția și transmiterea tulpinilor rezistente ale virusului imunodeficienței umane (HIV), care au ca rezultat o pierdere semnificativă a eficacității tratamentului anti-HIV, apare acum ca o problemă de sănătate publică în majoritatea sudului. În acest sens, este urgentă necesitatea accesului la antiretrovirale în țările cu venituri mici, care să fie însoțită de stabilirea de programe regionale și naționale destinate îmbunătățirii aderenței pacienților la terapie, pentru a limita dezvoltarea rezistențelor. Calitatea sistemelor de sănătate, caracteristicile epidemiologice ale HIV/SIDA, precum și alegerea limitată din gama de medicamente disponibile obligă țările din sud să definească cea mai bună combinație terapeutică inițială.
Rezistența la medicamente HIV a fost asociată cu eșecul tratamentului în țările occidentale, dar lecțiile învățate pot fi utile în optimizarea tratamentului antiretroviral foarte activ (TARA) în condiții cu resurse reduse. Este necesar să se îmbunătățească accesul la HAART în astfel de regiuni, dar trebuie implementate rapid strategii adecvate, cum ar fi programe adaptate pentru a facilita aderarea la terapie, utilizarea rațională a monitorizării rezistenței la medicamente genotipice în situații specifice și utilizarea regimurilor alternative de tratament. Implicațiile diversității genetice HIV trebuie luate în considerare și în gestionarea rezistenței la medicamente.
Apariția rezistenței la HIV la medicamentele antiretrovirale
Trei grupuri principale de ARV, dezvoltate pe baza secvențelor genomice ale transcriptazei inverse (TI) și proteazei (PR) subtipul B HIV-1, sunt în prezent în uz clinic [5]. Aceștia sunt inhibitori ai nucleozidelor revers transcriptazei (INRT), inhibitori non-nucleozidici ai revers transcriptazei (INRNT) și inhibitori ai proteazei (IP). NRTI-urile, care concurează cu nucleozidele naturale, previn alungirea lanțului ADN [6, 7]. NNRTI acționează ca antagoniști necompetitivi prin legarea la o regiune hidrofobă adiacentă situsului catalitic al TI [8, 9]. IP-urile sunt antiretrovirale puternice care inhibă activitatea proteolitică a RA prin atașarea la locul său activ [10].
Rezistența la ARV scade semnificativ eficacitatea și durata terapiei antiretrovirale [5, 11, 12]. Rezistența la ARV rezultă din acumularea de mutații specifice în genele HIV care codifică TI și RA (pentru revizuire, vezi [13]) 1. Apariția acestor mutații oferă virusurilor mutante un avantaj selectiv față de tulpinile HIV de tip sălbatic (tulpini virale nemutate). Utilizarea pe scară largă a HAART a făcut posibilă îmbunătățirea supraviețuirii persoanelor infectate prin reducerea replicării virale și încetinirea apariției tulpinilor rezistente, spre deosebire de mono- sau biterapii al căror impact asupra apariției rapide a rezistenței la mutații compromite eficacitatea HAART ulterioară. [12, 14, 15]. Deși HAART duc la o scădere semnificativă a încărcăturii virale la pacienții tratați, apariția mutațiilor de rezistență nu este exclusă [16].
În prezent sunt utilizate două metode pentru a evalua rezistența HIV la diferite medicamente. Acestea sunt teste fenotipice și genotipice [17]. Testul fenotipic se bazează pe determinarea concentrației de produs activ necesare pentru a inhiba replicarea virală cu 50% sau 90%. Rezistența fenotipică este măsurată prin compararea valorii concentrației inhibitorii (IC) a izolatelor virale testate cu cea a izolatelor de tulpină sălbatică. Astfel, o valoare ridicată a CI reflectă o pierdere a sensibilității virusului față de un anumit agent antiretroviral [18].
Testarea genotipică se bazează pe analiza secvenței a genei RA și TI. Rezistența genotipică reflectă prezența mutațiilor care cauzează rezistență fenotipică sau clinică [19]. În general, există o corelație între numărul de mutații asociate cu rezistența la diferite medicamente și creșterea IC50. Rezistența la ARV depinde de prezența mutațiilor majore sau minore. O mutație majoră este una a cărei prezență unică induce un nivel ridicat de rezistență la un ARV dat. În cazul mutațiilor minore, acumularea mai multor substituții secundare este necesară pentru a observa un fenotip cu rezistență ridicată.
Terapia antiretrovirală
Ultimul raport UNAIDS/OMS privind starea epidemiei de SIDA în lume relevă faptul că accesul la tratament antiretroviral în țările cu venituri mici rămâne în mare măsură insuficient [20]. Datorită costurilor foarte ridicate, utilizarea ARV-urilor a fost mult timp rezervată țărilor bogate. Devastarea pandemiei HIV/SIDA în țările cu venituri mici a determinat inițiativele recente ale Organizației Națiunilor Unite de a reduce costurile medicamentelor. Pentru a obține un beneficiu maxim din astfel de inițiative, trebuie luate măsuri terapeutice de către țările din sud, ținând seama de particularitățile epidemiei de HIV/SIDA în aceste țări.
Recomandările recente din partea Organizației Mondiale a Sănătății (OMS) către țările cu venituri mici pentru a iniția un program de tratament antiretroviral [21] includ, printre altele, sfaturi pentru pacienți și profesioniștii din domeniul sănătății, considerații financiare, informații despre utilizarea ARV-urilor, stabilirea screeningului laboratoare, monitorizarea rezistenței, furnizarea și distribuția ARV-urilor și alegerea judicioasă a regimului terapeutic. În acest raport, OMS recomandă optimizarea terapiei antiretrovirale în țările din sud, realizată prin combinarea a cel puțin trei ARV puternice.