Rolul; epigenetica in diabet si crestere - Swiss Medical Journal
rezumat
Amprenta genomică ne-a făcut să înțelegem că contribuția maternă și paternă la embrion este diferită. Perturbarea procesului de imprimare poate duce la patologie la om din cauza dezechilibrului în expresia genelor de la mamă sau de la tată. Începe să fie elucidată originea bolilor epigenetice, cum ar fi diabetul neonatal tranzitor, precum și o anumită întârziere a creșterii sau sindroame excesive de creștere. Diagnosticul precis și analiza mecanismului de bază ajută la tratamentul pacientului și adesea permite anticiparea evoluției acestuia.
Introducere
Termenul de epigenetică definește modificări transmisibile în expresia genelor care nu sunt însoțite de modificări în secvențele de nucleotide. Termenul de epigenetică a fost definit în anii 1940 de embriologul englez Conrad Waddington. În franceză, vorbim adesea despre amprenta genelor. Cele două mecanisme principale prin care epigenomul reglează expresia genelor sunt compactarea cromatinei și metilarea. Compactarea cromatinei este controlată de proteinele numite histone care înfășoară ADN-ul. Metilarea, pe de altă parte, se face prin atașarea unei grupări metil direct la ADN, de preferință la o citozină urmată de o guanină (Tabelul 1).
Metilarea reprimă expresia genelor și cromatina densă împiedică expresia genelor; ierarhic codul epigenetic este deci superior codului genetic. Pentru funcționarea normală a organismului nostru, codul epigenetic și codul genetic trebuie descifrate corect de celulă.
În timp ce majoritatea genelor sunt identice, fie că sunt moștenite de la tată sau de la mamă (transmisie bialelelică), genele supuse amprentei sunt exprimate de obicei numai din cromozomul patern sau matern (monoalelic).
Mediul exercită o mare influență asupra epigenomului nostru în timpul dezvoltării și al îmbătrânirii și poate explica, de exemplu, de ce doi gemeni identici nu dezvoltă neapărat aceleași boli. Secvența ADN este identică la gemenii identici, pe de altă parte, epigenomul nu. Aceste diferențe se înmulțesc cu trei între trei și 50 de ani. 1 Această diferență este mai accentuată dacă mediul divergă foarte mult.
Multe boli au fost asociate recent cu modificări epigenetice, care au dus la implementarea „proiectului european de epigenom uman (HEP)”. Acest consorțiu încearcă să descifreze întregul epigenom, informații care vor servi drept bază pentru o mai bună cunoaștere atât a dezvoltării fetale, cât și pentru o mai bună înțelegere a unui număr mare de boli și a tratamentului acestora. Acest proiect este foarte ambițios, iar fezabilitatea acestuia face obiectul unei dezbateri controversate. Dificultatea constă în faptul că epigenomul diferă de la un țesut la altul și evoluează în timpul îmbătrânirii, spre deosebire de genomul uman a cărui secvență este stabilă în timp.
Din toate cele 30.000 de gene la om, se pare că aproximativ 80 de gene sunt supuse modificărilor epigenetice. Aceste gene care sunt supuse în mod sistematic amprentei sunt organizate în grupuri (cluster). De exemplu, gena ZAC1/LOT1 (pierdută la transformare 1), implicată în apoptoză, ciclul celular și creșterea embrionară, precum și gena HYMAI (transcripție asociată cu mole hidatiformă și transcript imprimat), a cărei funcție este încă necunoscută 2 sunt din grupul de gene din regiunea cromozomului 6q24. Pe cromozomul 11p15.5 există alte grupe de gene.
În această revizuire, voi prezenta trei exemple de boli epigenetice întâlnite la o populație pediatrică, care sunt toate cauzate de anomalii legate de amprentă. În toate cele trei cazuri, expresia monoalelică normală este înlocuită cu expresia bialelelică sau absența expresiei genice.
Diabetul neonatal și epigenetic
Diabetul neonatal este definit de hiperglicemie care se manifestă în prima lună de viață și care persistă peste două săptămâni, necesitând tratament hipoglicemiant. Este o entitate rară care afectează doar 1: 500.000 de nou-născuți în Europa. 3 Diabetul neonatal are multe origini. Distingem o formă tranzitorie și o formă permanentă, cu o frecvență aproximativ egală.
Căutarea cauzelor epigenetice pentru forma permanentă 4,5 este în curs de desfășurare, deoarece genele implicate sunt situate lângă centrul amprentei cromozomului 11.