Sapropterina utilizată pentru tratarea fenil kentonuriei

Folosim cookie-uri pentru a dezvolta continuu DAZ.online și pentru a-l adapta din ce în ce mai bine la nevoile dumneavoastră. DAZ.online este finanțat prin publicitate, iar cookie-urile sunt, de asemenea, setate pentru aceasta. Prin urmare, utilizarea site-ului este posibilă numai cu acordul utilizării cookie-urilor. Detalii despre utilizarea cookie-urilor pot fi găsite în politica noastră de confidențialitate.

Folosim cookie-uri pentru a vă îmbunătăți experiența și a furniza conținut personalizat. Suntem finanțați și prin publicitate care are nevoie de cookie-uri. Prin urmare, pentru a utiliza DAZ.online trebuie să fiți de acord cu utilizarea cookie-urilor.

"Milă! Dar DAZ.online nu poate face fără cookie-uri în totalitate, inclusiv deoarece ne finanțăm din venituri din publicitate. Prin urmare, în prezent nu puteți utiliza DAZ.online fără acest acord.

Ne pare rău, dar nu puteți accesa DAZ.online fără a fi de acord cu utilizarea cookie-urilor.

DAZ.online
DAZ/AZ
DAZ 17/2009
Sapropterină pentru .

Medicamente și terapie

Fenilcetonuria este o tulburare congenitală a metabolismului aminoacizilor care este moștenită într-un mod autosomal recesiv și duce la niveluri anormal de ridicate de fenilalanină în sânge (hiperfenilalaninemie).

Boala afectează 1 din 8.000 de nou-născuți și poate provoca leziuni cerebrale severe la sugari și copii mici și leziuni neurologice la pacienții mai în vârstă. Există în jur de 50.000 de pacienți cu această boală în țările industrializate.

Enzima fenilalanină hidroxilază lipsește

Cei afectați nu pot descompune aminoacidul esențial fenilalanină, deoarece nu au enzima fenilalanină hidroxilază sau nu sunt suficient de activi. Această enzimă transformă fenilalanina în aminoacid tirozină.

Tirosina este necesară pentru biosinteza neurotransmițătorului dopaminic, hormonii tiroidieni, dar și pentru formarea pigmentului melanină.

Consecința defectului enzimatic este creșterea nivelului de fenilalanină din sânge, iar cetonele fenilpiruvat, acetat de fenil și fenil lactat sunt din ce în ce mai excretate în urină ca produse alternative de descompunere, ceea ce dă numele bolii.

O coenzimă importantă a fenilhidroxilazei este tetrahidrobiopterina (BH4). Aproximativ 2% dintre pacienți au fenilcetonurie atipică, în care metabolismul acestei coenzime este perturbat.

Afectarea dezvoltării creierului

Dacă nu este tratată, excesul de fenilalanină duce la afectarea dezvoltării creierului, cu tulburări majore de dezvoltare mentală. Nu se știe de ce fenilcetonuria împiedică dezvoltarea creierului. Se discută dacă cantitatea crescută de fenilalanină împinge înapoi alți aminoacizi în competiția pentru capacitățile de transport de a traversa bariera hematoencefalică. Pe de o parte, acest lucru ar putea duce la perturbarea sintezei proteice a corpului în creier și, pe de altă parte, sinteza diferiților neurotransmițători ar putea fi afectată.

Lipsa de melanină duce, de asemenea, la o culoare sensibilă a pielii. Prin urmare, copiii sunt adesea blond-deschis și au ochii albaștri sau roșii.

Istoria fenilcetonuriei

În 1934, medicul norvegian Ivar Asbjørn Følling a demonstrat pentru prima dată o creștere a excreției acidului fenilpiruvic în urină cu clorură de fier (III) la pacienții cu dizabilități mintale („testul Fölling”). În 1947, G. A. Jervis a descoperit adevăratul defect în conversia fenilalaninei în tirozină. Următoarea etapă a fost introducerea unei diete cu conținut scăzut de fenilalanină pentru tratarea bolii de către pediatrul german Horst Bickel în 1953. Zece ani mai târziu, microbiologul american Robert Guthrie a făcut posibilă detectarea cu ușurință a unei concentrații crescute de fenilalanină în sânge cu ajutorul testului de inhibare bacteriană pe care l-a dezvoltat. Determinarea ar putea fi făcută din picături de sânge care au fost uscate pe hârtie de filtru, făcând metoda potrivită și pentru screeningul în masă.

Dieta la timp previne deteriorarea

Boala poate fi detectată chiar și la nou-născuți printr-o simplă examinare în serie. Simptomele pot fi apoi prevenite prin inițierea unei diete cu conținut scăzut de proteine, cu un aport foarte limitat de fenilalanină, care ar trebui respectat pe viață.

Nivelurile normale de fenilalanină din plasmă sunt cuprinse între 60 și 120 µmol/l (1 până la 2 mg/dl), anemia hiperfenilalanină este între 120 și 600 µmol/l (2 până la 10 mg/dl). Conform recomandărilor Grupului de lucru pentru tulburări metabolice pediatrice (APS), nivelurile plasmatice ar trebui să fie de 42 până la 240 µmol/l (0,7 până la 4 mg/dl) până la vârsta de 10 ani și de la 42 la 900 µmol/l (până la vârsta de 16 ani) ( 0,7 până la 15 mg/dl) și apoi sub 1200 µmol/l (sub 20 mg/dl).

Evitați alimentele care conțin proteine

Deoarece fenilalanina este o componentă a tuturor proteinelor dietetice, pacienții trebuie să evite alimentele care conțin proteine și, mai presus de toate, să evite alimentele de origine animală, cum ar fi carnea, peștele, lactatele și produsele din ouă. Deoarece aspartamul conține și fenilalanină, produsele cu conținut scăzut de calorii care au fost îndulcite cu aspartam trebuie întotdeauna etichetate cu cuvintele „conține o sursă de fenilalanină”. Deoarece chiar și grâul și alte produse din cereale conțin o mulțime de proteine vegetale, există produse de patiserie și paste făcute din făină specială cu conținut scăzut de proteine pentru pacienți. Pentru a compensa lipsa aminoacizilor esențiali, trebuie să luați și un amestec special de aminoacizi.

Nu toți pacienții sunt afectați în mod egal. Activitatea fenilalaninei hidroxilazei este limitată la diferite grade, în funcție de tipul mutației. Prin urmare, cantitatea de proteine care poate fi absorbită fără ca nivelul fenilalaninei să crească peste intervalul țintă variază de la pacient la pacient.

Cofactor de fenilalanină hidroxilază

Până în prezent, în Europa nu a fost aprobat niciun medicament pentru tratamentul fenilcetonuriei.

Sapropterina este o formă sintetică a coenzimei tetrahidro-

Se spune că noul ingredient activ crește activitatea fenilalaninei hidroxilazei defecte la pacienții cu fenilcetonurie, care poate fi influențată de BH4 și, prin urmare, crește sau restabilește suficient metabolismul oxidativ al fenilalaninei.

Se spune că sapropterina le permite celor afectați să mănânce alimente în mare măsură normale. Sapropterina ar putea face viața mai ușoară în special pentru copii și adolescenți, care trebuie să respecte o dietă mai strictă decât adulții.

Profil: Sapropterin

Nume comercial: Kuvan

Producător: Merck Pharma GmbH, Darmstadt

Data implementarii: 1 aprilie 2009

Compoziţie: Fiecare comprimat pentru soluție orală conține 100 mg dihidroclorură de sapropterină (echivalent cu 77 mg de sapropterină). Excipienți: manitol (E 421), hidrogen fosfat de calciu, crospovidonă tip A, acid ascorbic (E 300), stearil fumarat de sodiu, riboflavină (E 101).

Dimensiuni pachet, prețuri și PZN: 30 de tablete, 800,22 EUR, 9012789 PZN; 120 tablete, 3171,95 euro, PZN 9012795.

Clasa materialului: Alte mijloace pentru sistemul alimentar și metabolism. Codul ATC: A16AX07.

Indicaţie: Sapropterina este indicată pentru tratamentul hiperfenilalaninemiei la adulți și copii cu vârsta de patru ani și peste cu fenilcetonurie, dacă s-a demonstrat că răspund la o astfel de terapie. Sapropterina este indicată și pentru tratamentul hiperfenilalaninemiei la pacienții cu deficit de tetrahidrobiopterină (BH4) cărora li s-a demonstrat că răspund la o astfel de terapie.

Dozare: Sapropterina trebuie administrată întotdeauna ca doză unică cu alimente la aceeași oră a zilei, de preferință dimineața dizolvată în apă. Doza inițială de sapropterină la pacienții cu fenilcetonurie este de 10 mg/kg greutate corporală o dată pe zi și este de obicei stabilită în intervalul de 5 până la 20 mg/kg pe zi. Doza inițială de sapropterină cu deficit de BH4 este de 2 până la 5 mg/kg greutate corporală o dată pe zi și poate fi crescută până la 20 mg/kg pe zi.

Contraindicații: Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.

Efecte secundare: Foarte frecvente: cefalee, rinoree. Frecvente: dureri laringofaringiene, congestie nazală, tuse; Diaree, vărsături, dureri abdominale; Hipofenilalaninemia.

Interacțiuni: Chiar dacă utilizarea concomitentă a inhibitorilor dihidrofolatului reductazei (de exemplu, metotrexat, trimetoprim) nu a fost încă investigată, aceste medicamente pot influența metabolismul BH4. Se recomandă prudență atunci când se utilizează sapropterină concomitent cu orice agent, inclusiv cu cele aplicate local, care induce vasodilatația prin afectarea degradării oxidului azotic (NO) sau a efectelor sale, inclusiv donatori clasici de NO, inhibitori de fosfodiesterază de tip 5 și minoxidil. Se indică prudență la pacienții tratați concomitent cu levodopa, deoarece acest lucru poate duce la creșterea excitabilității și iritabilității.

Avertismente și precauții: Pacienții tratați cu sapro-pterină trebuie să continue să respecte o dietă cu conținut scăzut de fenilalanină și să fie supuși unor examinări clinice regulate. O defecțiune persistentă sau intermitentă a căii de degradare a fenilalaninei-tirozinei-L-dihidroxifenilalaninei (DOPA) poate duce la sinteza insuficientă a proteinelor și neurotransmițătorilor în organism. În caz de boală, se recomandă o vizită la medic, deoarece nivelurile sanguine de fenilalanină pot crește. Sapropterina trebuie utilizată cu precauție la pacienții predispuși la convulsii. Sapropterina trebuie utilizată cu precauție la pacienții tratați concomitent cu levodopa, deoarece terapia combinată cu sapropterină poate provoca excitabilitate și iritabilitate crescute.

Efectiv pe cale orală

Sapropterina se ia întotdeauna sub formă de doză unică cu alimente în același moment al zilei, de preferință dimineața, dizolvat în apă. Pentru a optimiza efectul terapeutic, poate fi necesar să luați doza zilnică totală în două până la trei cantități parțiale repartizate pe parcursul zilei.

După ingestia orală a comprimatului dizolvat, sapropterina este absorbită, concentrația plasmatică maximă (Cmax) este atinsă la trei până la patru ore după ingestie pe stomacul gol. Dihidroclorura de sapropterină este metabolizată în principal în ficat în dihidrobiopterină și biopterină. După administrarea orală, este excretat în principal în fecale și doar o cantitate mică în urină.

Un comprimat conține sapropterină 100 mg. Doza inițială de sapropterină la pacienții cu fenilcetonurie este de 10 mg/kg greutate corporală o dată pe zi și este de obicei stabilită în intervalul 5-20 mg/kg pe zi. Doza inițială de sapropterină cu deficit de BH4 este de 2 până la 5 mg/kg greutate corporală o dată pe zi și poate fi crescută până la 20 mg/kg pe zi.

Un răspuns satisfăcător este o scădere a nivelului de fenilalanină din sânge cu peste 30% sau o valoare țintă terapeutică definită individual pentru un pacient de către medicul curant. Pacienții care nu ating acest obiectiv în timpul fazei de testare de o lună descrisă trebuie clasificați drept non-respondenți și nu ar trebui să primească nicio terapie suplimentară cu sapropterină.

Doar între 30 și 70% din toți pacienții cu fenilcetonurie răspund la tratamentul cu sapropterină. Este probabil ca sapropterina să fie deosebit de eficientă atunci când există mutații în locurile de legare a cofactorului genei fenilhidroxilazei. Un test de stres BH4 poate oferi informații cu privire la faptul dacă un pacient răspunde la tratamentul cu sapropterină.

În mai multe studii randomizate, controlate cu placebo, de fază III, la pacienți cu fenilcetonurie, sapropterina a redus nivelurile de fenilalanină din sânge și a crescut intoleranța dietetică la fenilalanină.

Efecte secundare: cefalee și rinoree

Aproximativ 35% din cei 579 de pacienți tratați cu diclorhidrat de sapropterină (5 până la 20 mg/kg pe zi) în studiile clinice au prezentat reacții adverse. Cele mai frecvente au fost cefaleea și rinoreea. Durerea laringofaringiană, congestia nazală și tuse, precum și diareea, vărsăturile și durerile abdominale au fost frecvente.

BH4 este un cofactor în NO sintetază. Se recomandă prudență atunci când se utilizează sapropterină în același timp cu orice agent, inclusiv cu cei utilizați local, care induc vasodilatație prin afectarea degradării oxidului azotic (NO) sau a efectelor acestuia, inclusiv donatorii clasici de NO (de exemplu glicerol trihidrat), Dinitrat de izosorbid, nitroprusid de sodiu, molsidomină), inhibitori de fosfodiesteră de tip 5 (inhibitori PDE-5) și minoxidil.

sursă

Informații tehnice de la Kuvan ®, din decembrie 2008.

Comunicat de presă de la Merck, Darmstadt, 26 septembrie 2008.