Semnale destinate - Universitate; t Heidelberg
Un comutator molecular monitorizează bunăstarea și vai de celulele hepatice
de Nadja Meindl-Beinker și Steven Dooley
Ficatul este cel mai mare, mai important și mai complex organ metabolic din organism. Îndeplinește peste 500 de sarcini diferite, dintre care unele sunt esențiale pentru supraviețuire: de exemplu, stochează substanțe nutritive, sintetizează proteine și descompune toxinele. Abuzul continuu de alcool dăunează ficatului și este una dintre cele mai frecvente cauze ale bolilor cronice ale ficatului: în Germania, bolile hepatice cauzate de alcool au fost a zecea cauză de deces pentru bărbați în 2005.
Modificările patologice ale ficatului încep ca ficat gras și inflamație. Pe măsură ce boala progresează, țesutul hepatic foarte specializat este înlocuit cu țesut conjunctiv nefuncțional (fibroză). Ficatul se mărește inițial înainte ca acesta să se micșoreze și să se întărească cu suprafața sa nodulară și noduloasă (ciroză). Rezultatul este o pierdere dramatică a funcției organului. Un cancer malign cu celule hepatice se dezvoltă adesea pe baza cirozei hepatice. Este una dintre cele mai frecvente cinci tumori la bărbații din întreaga lume.
Fibrogeneza hepatică, creșterea patologică a țesutului conjunctiv din ficat, este un pas decisiv pe drumul către ciroză sau cancer de celule hepatice. Cercetarea mecanismelor celulare și moleculare care promovează fibroza este de o mare importanță în dezvoltarea de noi teste de diagnostic și medicamente.
Testele cu ultrasunete și sângele sunt utilizate în mod tradițional pentru diagnosticarea bolilor hepatice. Măsurătorile rigidității ficatului, așa-numitele fibroscane, pot fi, de asemenea, utilizate cu succes. Cu toate acestea, standardul de aur al diagnosticului este încă îndepărtarea țesuturilor (biopsie). Dar chiar și acest lucru, mai ales în fazele incipiente, nu poate garanta că leziunile hepatice vor fi detectate. Pentru a determina gradul de afectare a ficatului și pentru a putea face o predicție de risc pentru fiecare pacient, este necesar să se continue îmbunătățirea metodelor de diagnostic. Aceasta este singura modalitate de a spori succesul tratamentului.
Ficatul se poate regenera foarte bine în anumite circumstanțe. Cu toate acestea, trebuie amintit că transplantul de ficat este în prezent singura modalitate de a trata insuficiența hepatică. În caz contrar, se încheie cu moartea persoanei în cauză. Datorită capacității regenerative ridicate, este de obicei suficient să transplantăm jumătate din ficat. Acest lucru face posibilă donațiile vii de la membrii familiei sau de la alți donatori adecvați. Cu toate acestea, organele donatoare sunt, în general, disponibile numai într-o măsură limitată.
Prin urmare, este o mare nevoie de noi terapii. Pentru dezvoltarea lor, este necesar să se cerceteze în detaliu mecanismele moleculare care stau la baza bolii hepatice. Acesta este obiectivul grupului nostru de lucru „Cercetări privind alcoolul molecular” din Facultatea de Medicină Mannheim a Universității din Heidelberg.
Ficatul este format din aproximativ 60 până la 70 la sută din celulele hepatice (hepatocite) și în jur de 30 până la 40 la sută din celulele de diferite origini, de exemplu celule epiteliale ale căilor biliare, fibroblaste, celule Kupffer, celule endoteliale sinusoidale, celule ucigașe naturale ale ficatului și celule stelate hepatice (HSCs) ). Alcoolul dăunează organului complex în două moduri
.
3. Alcoolul dăunează direct țesutului funcțional, parenchimului și ficatului. Și prin așa-numitele specii reactive de oxigen. Când alcoolul pătrunde în ficat, acesta este descompus de enzime. Produsele de degradare rezultate pun celula în ceea ce este cunoscut sub numele de stres oxidativ, care dăunează celulelor hepatice. Ei mor. Aceasta eliberează substanțe mesager care conduc procesul de fibrogeneză hepatică, iar rana rezultată este înlocuită de țesut conjunctiv și cicatriciat.
4. „Factorul de creștere transformantă”, pe scurt TGF-ß, este cea mai importantă substanță mesageră în fibrogeneza hepatică. Mediază în mod natural multe procese celulare și este implicat, de exemplu, în diviziunea celulară sau în specializarea celulelor. Substanța mesager joacă, de asemenea, un rol în așa-numita moarte celulară programată (apoptoză), „sinuciderea” celulelor după leziuni ireversibile.
TGF-ß este greu de găsit în ficatul sănătos. Într-un ficat care a fost afectat de alcool sau alte substanțe nocive, substanța mesager este activată mai întâi ca „tip bun” ca parte a unui proces de vindecare a rănilor - în situații acute aceasta este o necesitate de conservare a organelor.
TGF-ß se leagă de un complex de molecule receptor pe suprafața celulelor hepatice și activează mai multe căi de semnalizare (ilustrație detaliată în graficul de mai sus). Cele mai importante sunt așa-numitele căi de semnalizare Smad. Acestea se încheie cu formarea unui complex proteic care controlează activitatea a numeroase gene țintă. Alternativ, TGF-ß activează și „căi de semnal non-Smad”. De asemenea, ei extind spectrul răspunsurilor fiziologice TGF-ß.
Transmiterea semnalului, care este amplificată în acest fel, permite TGF-ß să schimbe fundamental compoziția proteică a unei celule și, astfel, funcția acesteia. Dacă ficatul este permanent deteriorat de abuzul de alcool sau de o infecție virală cronică, calea de semnalizare TGF-ß în celulele ficatului este permanent activă: substanța mesager devine „tipul rău” care face ca organul să se cicatriceze din ce în ce mai mult - problema de bază a fibrogenezei hepatice.
Cel mai important sfat medical pentru boala hepatică legată de alcool este evitarea absolută a alcoolului. Alte reguli de conduită pot avea, de asemenea, un efect pozitiv asupra evoluției bolilor hepatice cronice: pacienții trebuie să acorde atenție greutății lor normale, valorilor normale ale lipidelor din sânge și controlului strict al diabetului. Boala hepatică cauzată de virusurile hepatitei B sau hepatitei C poate fi tratată cu antivirale. Terapia cu aceste medicamente care inhibă virusul nu a reușit până acum decât într-o anumită măsură, deoarece ingredientele active nu pot elimina complet virusurile. Se speră să poată utiliza așa-numitele terapii suplimentare în viitor, care au efecte antiinflamatorii sau anti-fibrogene.
Noile abordări terapeutice moleculare care sunt adecvate pentru tratarea afectării hepatice cronice sunt derivate dintr-o înțelegere detaliată a fibrogenezei hepatice. Țintele posibile pentru noile medicamente sunt, de exemplu, moleculele care promovează fibrogeneza. O reducere a stresului oxidativ ar putea fi realizată cu antioxidanți (flavonoide, tocoferol). Mesagerii celulari implicați în fibrogeneză ar putea fi blocați cu ingrediente active adecvate sau miofibroblastele ar putea fi eliminate.
Ca substanță mesager importantă care promovează fibrogeneza, TGF-ß este potențial cea mai importantă țintă a terapiilor moleculare. Sunt testate în prezent diferite strategii de blocare a căii de semnalizare TGF-ß. Unele abordări urmăresc să inhibe receptorii TGF-ß sau activitatea kinazei receptorului TGF-ß, o enzimă importantă activă în lanțul semnal. Un blocaj al căilor de semnalizare Smad de către adversarii fiziologici (cum ar fi Smad 7) este, de asemenea, de conceput. Cu antagonistul Smad 7, am reușit recent să folosim o abordare de terapie genetică pentru a încetini evoluția fibrogenezei la șobolani și șoareci cu fibroză hepatică.
Dacă studiile preclinice anterioare continuă să aibă succes, există planuri de evaluare a beneficiilor medicale ale blocadei TGF-ß și la oameni. Inhibarea efectelor TGF-ß poate da naștere la noi măsuri pentru tratamentul eficient al bolilor hepatice cronice.
Sarcina vitală a „tipului bun” TGF-ß în vindecarea leziunilor acute ale ficatului nu trebuie ignorată. Este important să știm exact în ce moment al evoluției bolii trebuie inhibată calea de semnalizare TGF-ß și la ce doză poate fi administrat un inhibitor. Aceste două aspecte importante sunt centrul activității noastre.
Defalcarea în continuare a căilor de semnalizare ramificate TGF-ß și atribuirea lor la pașii de promovare a bolii promite noi abordări diagnostice și terapeutice. În mod ideal, ar putea fi identificați markeri diagnostici specifici pacienților și ar putea fi dezvoltată o terapie adaptată fiecărui pacient (medicament personalizat).
Scopul pe termen lung al cercetării noastre este de a oferi pacienților cu ficat o șansă de vindecare și supraviețuire și de a-i ajuta să ducă o viață sănătoasă.
Din aprilie 2004, profesorul Steven Dooley a condus secțiunea „Cercetarea alcoolului molecular în gastroenterologie” din Clinica Medicală a Facultății de Medicină din Mannheim, Germania, în calitate de profesor dotat al Fundației Dietmar Hopp. Înainte a făcut cercetări la RWTH Aachen. În 2003, cercetarea sa a primit Premiul Gábor Szász al Societății germane de chimie clinică și medicină de laborator.
Contact: [email protected]
Dr. Nadja Meindl-Beinker își face abilitarea în prezent în grupul de lucru al profesorului Dooley pe tema „Transducția semnalului TGF-ß și carcinomul hepatocelular” și primește o subvenție Schlieben-Lange de la Ministerul Științei, Cercetării și Artei din Baden-Württemberg. sprijinit de Fondul social european. Nadja Meindl-Beinker și-a făcut doctoratul la Universitatea Ruhr Bochum pe tema „Biogeneza Peroxisomală” și apoi a efectuat cercetări la Universitatea din Stockholm.