Sindrom de urticarie-vasculită hipocomplementară
O provocare interdisciplinară
Sindromul vasculitei urticariale hipocomplementemice: o provocare interdisciplinară
Grotz, Wolfgang; Baba, Hideo A .; Becker, Jan U .; Baumgrtel, Martin W.
Urticaria este o reacție vasculară a pielii cu o creștere localizată a permeabilității vasculare, care se manifestă clinic sub formă de eritem și formare de făină și este însoțită de mâncărime sau arsură. Formarea de grâu este de obicei temporară și durează de la minute la câteva ore. Acest lucru trebuie distins de termenul de urticarie vasculită (UV), o entitate independentă a bolii în care leziunile urticariale, spre deosebire de urticaria obișnuită, durează mai mult de 24 de ore și se vindecă cu reziduuri maronii în decursul timpului (1). Leziunile cutanate prezintă de obicei o pată roșie centrală pe diascopie ca semn al vasculitei de bază. Deoarece vasculita leucocitoclastică determină scăparea eritrocitelor din sistemul vascular, hiperpigmentarea rămâne adesea după ce leziunea urticariei a regresat. În contrast, erupția cutanată a urticariei acute sau cronice regresează complet în decurs de 24 de ore (2).
Frecvență
Aproximativ 2 până la 20% dintre pacienții care sunt internați la spital pentru diagnosticul de urticarie cronică au UV. Sindromul hipocomplementar de urticarie vasculită (HUVS) ca formă sistemică severă de UV este o boală rară. Numerele exacte nu sunt cunoscute. Într-un studiu retrospectiv al unui centru, 18% dintre pacienții cu UV confirmat cu biopsie aveau o formă hipocomplementară (3). Boala afectează femeile mai des decât bărbații (raport 2: 1). Vârful bolii este adesea al cincilea deceniu de viață. HUVS a fost observat și la copii (4).
Cazuistică
Un pacient în vârstă de 72 de ani suferise de transpirații nocturne, pierderea în greutate, deteriorarea stării sale generale, modificări ale urticariei cutanate și conjunctivită recurentă timp de șase luni. Un diagnostic dermatologic, gastroenterologic, cardiologic, hemato-oncologic, angiologic și radiologic extins nu ar putea restrânge tabloul clinic. Terapeutic, antihistaminicele, loțiunile de triamcinolonă și prednisolonul (10 mg pe cale orală) nu au avut succes. Crampele abdominale severe și greața au dus la spitalizare.
Examenul fizic a arătat o erupție urticarială cu hiperpigmentare parțial maronie pe trunchi și extremități și conjunctivită pe ambele părți. A existat o ușoară sensibilitate la presiune în abdomenul inferior stâng și epigastru, precum și artrita articulației gleznei (articulația gleznei) și a articulației metacarpofalangiene (MCP) I, care s-a rezolvat spontan după 24 de ore. Chimia de laborator a arătat o creștere a VSH și CRP, o anemie, anticorpii antinucleari crescuți la 1: 1 280 - fără detectarea ADN bicatenar-Ab, ENA sau antifosfolipid-Ab - dar crioglobuline mixte slab pozitive fără componente monoclonale, niveluri de complement reduse foarte mult precum și un marker tumoral crescut CA125. În sedimentul de urină a existat o hematurie glomerulară izolată.
Monoterapia cu 2 g de mofetil de mucofenolat în combinație pe termen scurt cu 50 mg de prednisolon a dus rapid la o remisie completă care durează peste 24 de luni și, în mod interesant, nivelul markerului tumoral s-a normalizat în timpul tratamentului vasculitei.
UV reprezintă un continuum al bolii, al cărui sfârșit care pune viața în pericol este sindromul hipocomplement-urticarie-vasculită hemică (HUVS). Spectrul de boli cu UV include forma ușoară a bolii cu erupție urticarială clară și puține sau deloc manifestări sistemice fără hipocomplementemie (Figura 1a jpg ppt) diverse forme speciale: sindrom AHA (21), sindrom Schnitzler (20), sindrom Cogan (19), sindrom Muckle-Wells (18), (Caseta 2 gif ppt) Vasculită sistemică care pune viața în pericol cu hipocomplementemie și numai modificări minore ale pielii urticariale în sensul unui HUVS (6).
HUVS a fost, de asemenea, numit sindrom McDuffie (7) după unul dintre primii care l-au descris. Unii autori renunță la termenul sindrom și preferă termenul UV. Pentru a diferenția boala sistemică de manifestarea pur cutanată a UV, s-a stabilit terminologia HUVS pentru tabloul clinic sistemic, pe care autorii îl urmează și ei.
Manifestarea organelor
Sindromul de urticarie-vasculită hipocomplementară este o boală autoimună specifică cu afectare a pielii, articulațiilor, rinichilor și gastro-intestinale sub formă de vasculită și poliserozită și mai rar alte sisteme de organe.
Implicarea pielii
Spre deosebire de alte forme de urticarie, cauza fluorescenței pielii în vasculita urticarie este vasculita leucocitoclastică. Leziunile urticariale diferă de urticaria obișnuită în sensul că boabele persistă mai mult de 24 de ore și scad cu reziduuri maronii (tabelul 1 gif ppt).
Dacă vasculita afectează și vasele mai adânci, poate apărea și angioedem. Imunohistochimic, depunerile de imunoglobulină și complement pot fi detectate în vasele de sânge ale pacientului sau pe endoteliu, constatare care, împreună cu vasculita, apare și la pacienții cu lupus eritematos sistemic, dar aici, de obicei, de-a lungul membranei bazale (așa-numita bandă lupus) (4).
Implicarea comună
Artralgia și artrita sunt cele mai frecvente manifestări sistemice ale HUVS. Durerea articulară migrează și este adesea doar temporară. Coate, încheieturi, genunchi și glezne sunt afectate. Sunt posibile deformări articulare, dar sunt implicate și valvele cardiace (8).
Implicarea rinichilor
Implicarea rinichilor este adesea ușoară, dar poate duce și la necesitatea dializei (9). Proteinuria și hematuria frecvent detectabile, cu dovezi ale acantocitelor (sediment nefritic), se prezintă histologic ca glomerulonefrită membranoasă, membranoproliferativă sau intra- și extracapilară. În această situație, o biopsie renală este necesară numai pentru proteinurie (> 1 g/zi) și pentru insuficiența renală acută sau cronică progresivă. Implicarea rinichilor pare a fi mai severă la copii (10, 11).
Implicarea pulmonară
Afectarea pulmonară este asociată cu dispnee, tuse, hemoptizie, revărsat pleural și boală pulmonară obstructivă cronică (BPOC) și este cea mai frecventă cauză de mortalitate în sindromul de urticarie-vasculită hipocomplementară. Afectarea pulmonară este mai severă la fumători (3).
Implicare gastro-intestinală
Aproximativ 30% dintre pacienți au simptome gastro-intestinale cu durere, greață, vărsături, diaree, posibil și ascită în contextul serozitei, hepatomegaliei și splenomegaliei (12).
Implicarea ulterioară a organelor
Implicarea ochilor se observă sub formă de uveită, episclerită și, de asemenea, conjunctivită. În plus, inima și nervii sunt ocazional implicați (masa 2 gif ppt).
Fiziopatologie
Deși nu a fost încă complet clarificată, următoarea cascadă pare de conceput. Anticorpii IgG împotriva regiunii asemănătoare colagenului C1q formează complexe imune și încep cascada. Acești anticorpi C1q și complexe imune sunt, de asemenea, detectabile în mod regulat în plasma pacienților cu HUVS (13). Complexele imune activează calea clasică a complementului în și în jurul vaselor de sânge. Produsele complementare duc la degranularea mastocitelor. Substanțele eliberate în acest proces cresc permeabilitatea vasculară cu urticarie și/sau angioedem (14) și duc la evidența histologică a vasculitei leucocitoclastice în sensul unei reacții de tip III conform Coombs și Gell.
Interesant este că autoanticorpii anti-C1q au fost detectați și în bolile pulmonare. Acești anticorpi pot reacționa încrucișat cu agentul tensioactiv și astfel pot fi responsabili pentru implicarea pulmonară în HUVS (15, 16).
diagnostic
În plus față de erupția cronică urticarială, piatra de temelie pentru diagnosticarea UV este detectarea vasculitei leucocitoclastice în biopsia cutanată (17). Acestea includ o reacție leucocitoclastică, distrugerea peretelui vascular și depozite de fibrinogen. În imunohistochimie, complexele imune și complementul ar trebui să fie vizibile în vasele de sânge. Cu cât constatarea este mai severă, cu atât infiltratul neutrofil perivascular este mai pronunțat (Figura 2a jpg ppt).
Pentru diagnosticul HUVS, pe lângă eflorescențele cutanate tipice, trebuie să existe niveluri scăzute de complement. Toți pacienții au niveluri extrem de scăzute de C1q. Prin activarea căii de complement clasice, complementele C3 și C4 sunt aproape întotdeauna foarte reduse. Un anticorp C1q este de obicei detectat, dar nu este specific pentru sindromul de urticarie-vasculită hipocomplementară (13) (Caseta 3 gif ppt). Severitatea bolii poate fi estimată în plus față de aspectul clinic asupra întinderii depresiei complementului.
În funcție de implicarea organelor, trebuie efectuate examinări suplimentare, cum ar fi ultrasunete abdominale, ecocardiografie, radiografie toracică și teste ale funcției pulmonare.
Pentru a determina implicarea rinichilor, trebuie efectuată o examinare a urinei cu microscopie, cuantificarea proteinelor și, dacă este necesar, analiza proteinelor. Dacă se detectează sindromul nefritic, trebuie luată în considerare o biopsie renală.
definiție
Criteriile care conduc la diagnostic au fost definite de Schwartz (5) în 1982 (Caseta 1 gif ppt).
Angioedemul, boala pulmonară obstructivă sau diferite constatări neurologice pot fi de asemenea prezente, dar acestea nu sunt enumerate ca criterii secundare.
Criteriile de excludere pentru sindromul de urticarie-vasculită hipocomplementară sunt crioglobulinele persistent semnificativ crescute și simptomele corespunzătoare de crioglobulinemie primară sau secundară, un anticorp ADN dublu catenar cu titru ridicat, un nivel scăzut al inhibitorului C1-esterazei sau un deficit congenital de complement.
Diagnostic diferentiat
Dacă este prezentă urticarie, trebuie mai întâi să se facă diferența între urticaria acută și cea cronică. Urticaria cronică este prezentă atunci când evoluția bolii (fie recidivantă cronică, fie cronică continuă) se întoarce înapoi cu șase sau mai multe săptămâni. Dacă există urticarie cronică, aceasta trebuie examinată într-o a doua etapă prin intermediul unui test seric autolog, a căutării infecțiilor, a unei diete pseudoalergenice cu teste de provocare a alimentelor sau a testului RAST. Este necesară o încercare de retragere a medicamentului sau căutarea tumorii pentru a diferenția o urticarie cronică autoreactivă, asociată cu infecția, intoleranță, medicament alergic sau paraneoplazic (1).
Ca formă specială de urticarie cronică, urticaria vasculită necesită o biopsie a pielii cu dovezi de vasculită leucocitoclastică și un infiltrat neutrofil perivascular. Dacă există UV, trebuie clarificat dacă este izolat sau ca parte a unui sindrom.
Sindromul Muckle-Wells implică o mutație genetică în gena NLRP3 pe cromozomul 1q44, care codifică proteina criopirină. Fiziologic, această proteină este activată în caz de pericol și duce la eliberarea interleukinei 1. Este posibil ca proteina mutantă să nu mai poată fi inactivată în timp, astfel încât să apară reacții excesive.
Clinic, pe lângă UV, pacienții prezintă afecțiuni febrile intermitente cu dureri articulare, deteriorare progresivă a auzului și amiloidoză secundară proteică A amiloidă A cu afectare renală la intervale de câteva săptămâni (18).
Sindromul Cogan afectează predominant adulții tineri în a treia decadă de viață. În urma unei infecții cu Rheovirus III, anticorpii împotriva proteinei nucleului virusului pot reacționa încrucișat cu urechea internă și ochiul. Din punct de vedere clinic, pacienții prezintă o imagine similară cu boala Menière cu atacuri de vertij și deteriorare a auzului, precum și cheratită interstițială cu roșeață a ochilor, dureri oculare și tulburări de vedere (19).
În sindromul Schnitzler, UV este combinat cu o gammopatie monoclonală IgM. Clinic, pe lângă atacurile de febră intermitentă, pacienții prezintă dureri osoase, hiperostoză și artralgie. O boală limfoproliferativă nu poate fi dovedită. Patogeneza și rolul IgM sunt necunoscute (20).
În sindromul AHA („artrită, urticarie și angioedem”), radiațiile UV sunt însoțite de angioedem (21). Inhibitorul de esterază C1 este discret în concentrație și funcție. Se știe puțin despre cauza sindromului AHA.
Dacă bolile sindromice menționate mai sus sunt excluse și există hipocomplementemie, UV a urmat un curs sever din cauza implicării multi-organe și trebuie acum diferențiat de lupus eritematos sistemic (LES) și crioglobulinemie mixtă (22) într-un diagnostic diferențial. În forma lor activă, toate cele trei boli sunt de obicei asociate cu niveluri scăzute de complement și implicare multi-organe.
Diagnosticul diferențial al LES este uneori dificil, deoarece 50% dintre pacienții cu HUVS au anticorpi antinucleari pozitivi și adesea îndeplinesc și unele dintre criteriile de clasificare ale Colegiului American de Reumatologie (Caseta 4 gif ppt).
Pacientul prezentat, însă, a îndeplinit doar trei dintre cele unsprezece criterii LES. În schimb, LES este cauza la 50% dintre pacienții cu UV confirmat (3). De asemenea, anticorpii C1q nu sunt specifici pentru HUVS și pot apărea la o treime dintre pacienții cu LES (13).
În plus față de aplicarea criteriilor ACR, este adesea posibilă o distincție pe baza anticorpilor cu ADN dublu catenar și a prezentării clinice de conducere. Titrurile mari de anticorpi cu ADN dublu catenar sau detectarea ENA tipic pentru LES vorbesc împotriva HUVS.
Un sindrom Sharp, un alt posibil diagnostic diferențial între colagenoze, poate fi diferențiat prin detectarea anticorpului U1-RNP.
Demarcarea diagnostică diferențială a HUVS de crioglobulinemia mixtă de tip III prezintă, de asemenea, suprapuneri, deoarece crioglobulinele pot apărea ca epifenomene atât în LES cât și în HUVS (22). Cu toate acestea, în cazul crioglobulinemiei mixte de tip II, diferențierea este posibilă prin detectarea unei imunoglobuline monoclonale în crioprecipitat și concentrația de crioglobulină de obicei mai mare.
terapie
Tratamentul pentru UV și HUVS este determinat de gravitatea bolii. Deoarece spectrul bolii variază de la UV simple cu leziuni cutanate fără hipocomplementmie la HUVS cu afectare sistemică severă, opțiunile terapeutice sunt, de asemenea, largi. Datorită rarității bolii, baza dovezilor este slabă, iar recomandările se bazează exclusiv pe rapoarte de caz sau serii de cazuri mai mici.
Antihistaminicele sunt piatra de temelie a terapiei pentru pacienții cu afectare a pielii numai prin UV. Acestea sunt utilizate pentru controlul simptomatic al mâncărimii. Cu toate acestea, antihistaminicele sunt rareori suficiente, deoarece nu aduc sub control formarea complexelor imune, intervin foarte târziu în cascada de inflamație și nu pot schimba cursul bolii (23).
Glucocorticoizii (GK) sunt medicamentele care sunt cele mai des utilizate pentru tratarea inflamației și a formării complexelor imune. Doza este ajustată în funcție de gravitatea bolii. În cazul hipocomplementmiei, pacienții au nevoie întotdeauna de GK inițial. Datorită efectelor secundare cunoscute, numeroase alte imunosupresoare au fost combinate cu GK, inclusiv metotrexat, azatioprină, ciclofosfamidă, ciclosporină și micofenolat mofetil, care, conform observației unui grup de lucru din Berlin (24), a funcționat și cu succes la pacientul prezentat.
În cazul unui tablou clinic extrem de activ, se poate utiliza și plasmafereza. Acest lucru reduce în mod fiabil complexele imune din circulație. Cu toate acestea, efectul este doar temporar, iar simptomele reapar câteva zile mai târziu, cu excepția cazului în care producția de anticorpi C1q este blocată simultan de imunosupresoare.
Dapsona este un medicament care a fost utilizat și în terapia HUVS. Datorită diferitelor grade de severitate a bolilor, valoarea terapiei cu Dapsone nu este sigură. Poate fi folosit ca terapie triplă cu GK și imunosupresor (25). Metodele de terapie mai noi sunt folosite cu succes cu formele speciale de UV. În sindromul Schnitzler (21) și sindromul Muckle-Wells (18), de exemplu, utilizarea cu succes a antakoniștilor receptorilor interleukinei-1 anakinra a fost raportată în mod repetat, deși anticorpul cu celule B rituximab nu are niciun beneficiu terapeutic (20).
Conflict de interese
Autorii declară că nu există niciun conflict de interese în sensul liniilor directoare ale Comitetului internațional al editorilor de reviste medicale.
Manuscris trimis la 28 ianuarie 2008, versiune revizuită acceptată la 21 aprilie 2009
Adresa autorului
Dr. med. Martin W. Baumgrtel
1. Clinica medicala
Spitalul Sf. Francisc
72. Hohenzollernring
48145 Münster
E-mail: [email protected]
Citare: Dtsch Arztebl Int 2009; 106 (46): 756-63
DOI: 10.3238/arztebl.2009.0756