Sinteza organică și transducția semnalului biologic - Document PDF

Documente

Transducția semnalului biologic reglează funcțiile celulare esențiale, cum ar fi creșterea, diferențierea și metabolismul. S-au făcut progrese semnificative în ultimii ani în elucidarea căilor individuale de semnal. Sinteza structurilor parțiale ale proteinelor care sunt implicate în transducția semnalului, precum și a produselor naturale și a analogilor acestora care intervin în cascade de semnal, ajută la clarificarea interacțiunilor cruciale în detaliu molecular, pentru a le înțelege mai bine și pentru a le putea influența într-un mod țintit.

Ceea ce ne interesează pe toți este găsirea acelui curent profund în cazul meu, cea mai rațională înțelegere a vieții:

reducerea sa la detaliile moleculare ale chimiei . A. Kornberg [1]

Ideea mea este că chimia este știința centrală. Tot ce se întâmplă în biologie sau medicină

are o bază chimică. Învățător [2]

Procesele biologice se bazează pe procese chimice și sunt determinate de structura moleculelor implicate și de interacțiunile lor. Practic toate procesele biologice pot fi reduse la cele chimice: Biologia este moleculară. [3] Aceste cunoștințe au influențat în mod special cercetarea biologică în ultima vreme. Astăzi multe fenomene biologice sunt investigate și înțelese în detaliu molecular, iar biologia structurală din ce în ce mai importantă [4] se mută tot mai mult în câmpul vizual al chimiei organice. La fel ca dimensiunea studiilor-

Deoarece obiectele din biologie au devenit mai mici, chimia organică se îndreaptă din ce în ce mai mult spre molecule și sisteme moleculare mai mari. Ca rezultat al eficienței ridicate a sintezei organice, chiar și cele mai complicate dintre substanțele naturale și active recunoscute ca relevante biologic pot fi produse astăzi și interacțiuni non-covalente între moleculele mari care apar în natură, pentru Determinarea, de exemplu, a interacțiunilor proteină-proteină și proteină-ADN și a fenomenelor de recunoaștere pe suprafețele celulare sunt subiectul chimiei supramoleculare. Ca rezultat al convergenței naturii și dimensiunilor subiectelor cercetării biologice și organico-chimice, cele două științe sunt din ce în ce mai interpenetrante, iar la interfața dintre cele două se înființează o zonă de frontieră în continuă creștere: chimia bio-organică.

Deși acest termen a fost folosit de ceva timp, [5] nu a fost încă clar definit (și nu este nevoie de el). În opinia noastră, un chimist bio-organic este implicat activ în cercetarea în chimie și (!) Biologie, [6] el combină cele două culturi ale chimiei și biologiei. [7] Accentul lucrării poate fi cu siguranță în domeniul chimiei sau biologiei și, de exemplu, să se concentreze pe aplicarea metodelor și instrumentelor de chimie organică pentru a studia problemele biologice sau utilizarea tehnicilor biologice pentru a face față problemelor chimice. Această diferență tendențioasă poate fi

Sinteza organică și transducția semnalului biologic

Klaus Hinterding, Daniel Alonso-Daz și Herbert Waldmann *

Dedicat profesorului Dieter Seebach cu ocazia împlinirii a 60 de ani

Multe fenomene biologice sunt acum studiate și înțelese în detaliu molecular, iar chimia organică se îndreaptă din ce în ce mai mult către fenomene biologice. Chimia bioorganică, în care se desfășoară atât cercetări biologice, cât și chimice, se dezvoltă, așadar, la granița dintre cele două discipline. Interacțiunea dintre sinteza organică și biologie este ilustrată aici folosind exemplul transducției semnalului biologic-

strălucește. Pentru transmiterea semnalului prin receptorii tirozin kinaze și proteina Ras, precum și prin intermediul receptorilor cuplați cu proteina G, se arată cum se pot obține informații structurale dintr-un fenomen biologic, care este necesar pentru dezvoltarea de noi metode chimice și sinteze, precum și reactivi noi pentru ghiduri de studiu biologic. În detaliu, lucrările bio-organice asupra nasurilor de proteine tyrosinki, asupra interacțiunilor

Domenii SH2 și SH3, pentru proteina farnesil transferază, pentru utilizarea conjugatelor peptidice și inozitol fosfați, pentru protein kinaze A și C, precum și pentru proteinele fosfataze și pentru dimerizarea indusă de ligand a proteinelor.

Cuvinte cheie: chimie bioorganică, inhibitori enzimatici, conjugați peptidici, transducție de semnal, metode de sinteză

[*] Prof. Dr. H. Waldmann, Dr. K. Hinterding, Dr. Institutul D. Alonso-Daz pentru chimie organică de la Universitatea Richard-Willsttter-Allee 2, D-76128 Karlsruhe Fax: (49) 721-608-4825 E-mail: [email protected]

Angew. Chem. 1998, 110, 716 780 WILEY-VCH Verlag GmbH, D-69451 Weinheim, 1998 0044-8249/98/11006-0717 17,50 $ + .50/0 717

718 Angew. Chem. 1998, 110, 716 780

să fie clarificate printr-o identificare mai atentă cu termenii biologie chimică și chimie biologică.

Unul dintre scenariile posibile pentru combinarea cu succes a cercetării chimice biologice și organice este ilustrat în Schema 1. Unul devine suficient de bun

Schema 1. Interacțiune posibilă a sintezei organice și a biologiei în chimia bio-organică.

fenomen biologic cunoscut în ceea ce privește structura biomoleculelor implicate, care pot fi substanțe active cu moleculă mică sau biomacromolecule. Pe baza acestor informații structurale, problemele sintetice nerezolvate sunt identificate și abordate-

lucrări. Aici are loc inovația în domeniul sintezei organice în sensul propriu. După ce problemele de sinteză au fost depășite cu succes, metodele și sintezele dezvoltate sunt utilizate pentru a produce noi reactivi pentru studierea fenomenului biologic luat în considerare și apoi pentru a le utiliza în experimente biologice. În mod ideal, acestea pot fi folosite pentru a obține noi cunoștințe care nu ar fi fost sau ar fi fost mult mai dificil de obținut folosind tehnici biologice clasice. Pe baza acestor noi descoperiri, pot fi obținute informații structurale noi, iar ciclul conturat al cercetării organice poate fi reluat.

În această prezentare generală, interconectarea cu succes a cercetării biologice și organico-chimice în ceea ce privește această abordare este prezentată folosind exemplul actual de transducție a semnalului biologic.

2. Transducția semnalului biologic [8, 9]

Pentru a menține funcționalitatea și viabilitatea organismelor multicelulare, creșterea, diferențierea și metabolismul unui număr mare de celule sunt coordonate prin sinteza, secreția și recunoașterea moleculelor de semnal chiar și la distanțe mari. Transmiterea ulterioară a semnalului prin membrana plasmatică a

Herbert Waldmann, născut în 1957, a studiat chimia la Universitatea din Mainz și și-a făcut doctoratul acolo în 1985 cu Horst Kunz. După o ședere postdoctorală la Universitatea Harvard cu George Whitesides, s-a întors la Universitatea din Mainz în 1986 și și-a finalizat abilitarea în 1991. Din 1991 până în 1993 a fost profesor de chimie organică la Universitatea din Bonn și apoi a acceptat o catedră de chimie organică la Universitate Munca sa a fost distinsă, printre altele, cu Premiul Friedrich Weygand, Bursa de lector de la Fonds der Chemischen Industrie și Premiul Carl Duisberg de la Societatea Chimiștilor Germani. Cercetările sale acoperă mai multe discipline, cum ar fi sinteza diastereo și enantioselectivă, chimia peptidelor, carbohidraților și alcaloizilor, precum și aplicarea enzimelor în chimia organică. Unul dintre obiectivele actuale este combinarea metodelor de sinteză organică cu tehnicile biologice, în special sinteza și aplicarea de noi reactivi și instrumente pentru studierea problemelor biologice, cum ar fi controlul căilor de transducție a semnalului.

Daniel Alonso-Daz, născut la Sabadell (Barcelona) în 1960, a studiat chimia la Universitatea Autonomă din Barcelona, unde și-a luat doctoratul în 1991 cu o teză despre sinteza produselor naturale. Apoi a făcut cercetări în industria farmaceutică și a coordonat un proiect Eureka pentru Uniunea Europeană. În 1995 s-a alăturat grupului lui H. Waldmann ca postdoctoral, unde a lucrat la sinteza totală a moleculelor biologic active în calitate de coleg de Marie Curie.

Klaus Hinterding, născut în 1969 în Neuenkirchen/Westfalia, a studiat chimia la Freiburg între 1989 și 1991. După un sejur de un an la Universitatea din Edinburgh, unde a lucrat în grupul lui B. F. G. Johnson la sinteza clusterelor de ruteniu și osmiu, și-a terminat studiile de chimie în 1994 cu o teză cu H. Waldmann la Karlsruhe. În 1997 și-a finalizat disertația acolo, în care s-a ocupat de sinteza inhibitorilor pentru procesele de transducție a semnalului celular.