Sirtuinele pot contracara procesul de îmbătrânire Max-Planck-Gesellschaft

Procesele de îmbătrânire apar universal în aproape fiecare organism cunoscut după faza reproductivă completă a vieții. La om, ca și la alte specii, îmbătrânirea este însoțită de o stare generală de sănătate scăzută și un număr mare de boli legate de vârstă, pentru a numi doar diabetul, arterioscleroza, bolile cardiovasculare și tumorale. În timp ce numeroase eforturi depuse de numeroase grupuri de lucru și fonduri extinse de cercetare sunt dedicate cercetării bolilor individuale, investigația proceselor de îmbătrânire este încă la început. O înțelegere a bazei moleculare a îmbătrânirii ar clarifica, de asemenea, cauzele tuturor bolilor legate de vârstă. Mai mulți cercetători, inclusiv pionierul cercetării pe vârste, Leonard Hayflick, solicită eforturi mai mari și intensificarea fondurilor de cercetare [1]. Este incontestabil faptul că factorii genetici și epigenetici joacă un rol important în îmbătrânire. În ultimii ani, familia sirtuinelor a devenit centrul interesului de cercetare datorită proprietăților sale de lungă durată.

Sirtuinele sunt reprezentate în genomul mamiferelor printr-o familie de gene care codifică șapte molecule diferite de sirtuină (Sirt1 la Sirt7). Majoritatea sirtuinelor au o activitate enzimatică deacetilază. Spre deosebire de deacetilarea enzimatică convențională, în care grupările acetil sunt despărțite de proteinele țintă într-o reacție simplă într-o etapă (așa cum se știe din diferite histon deacetilaze), deacetilarea specifică sirtuinei este o reacție în două etape. Un NAD + oxidat este necesar ca co-substrat pentru a prelua gruparea acetil. În plus față de proteina deacetilată, produsele finale ale reacției sunt nicotinamida (NAM) și O-acetil-ADP-riboză. Dintre cele șapte sirtuine de mamifere, Sirt1, Sirt2, Sirt3 și Sirt5 au această activitate de deacetilare tipică. Cu toate acestea, Sirt4 și Sirt6 par să folosească NAD + pentru a separa ADP-riboză și apoi mono-ADP-ribozilare a proteinelor țintă, astfel încât aceste două sirtuine acționează ca mono-ADP-ribozil transferaze. Până în prezent nu se știa nimic despre activitatea enzimatică a Sirt7 [4].

Deoarece disponibilitatea NAD + depinde de metabolismul celular și de starea energiei, activitatea sirtuinelor este, de asemenea, reglementată de raportul dintre NAD oxidat și NAD redus (NAD +/NADH). Raportul NAD +/NADH este relativ ridicat în celulele în repaus, care își obțin în principal energia din metabolismul oxidativ. În schimb, celulele care se împart puternic trec la producția de energie anaerobă și coeficientul NAD +/NADH scade [5]. Legătura strânsă dintre funcția sirtuinei și metabolismul celular joacă un rol central în reglarea duratei de viață. Sirtuinele, de exemplu, sunt necesare pentru efectul de restricție a caloriilor care prelungește viața. Un aport redus de calorii duce la o creștere a condițiilor fizice generale și la o creștere a duratei de viață la toate animalele examinate până acum, inclusiv la mamifere. La șoareci, activitatea Sirt1 este crescută în timpul restricției calorice [6,7].

Grupul de lucru de la MPI pentru cercetarea inimii și a plămânilor sa concentrat inițial pe investigarea funcției sirtuinei cel mai puțin cunoscută, Sirt7. Oamenii de știință au reușit să demonstreze că Sirt7 intervine în procesul de îmbătrânire: șoarecii cu deficit de Sirt7 pe care îi produc prezintă mai multe semne de îmbătrânire prematură și au o durată de viață semnificativ redusă.

Șoarecii cu deficit de Sirt7 îmbătrânesc mai repede

sirtuinele

Șoarecii knockout Sirt7 îmbătrânesc mai repede: dimensiunea corporală redusă și lordokifoză. Un șoarece de control de tip sălbatic în vârstă de șase luni și un șoarece cu deficiență de genă Sirt7 sunt afișate în stânga. O dimensiune redusă a corpului mouse-ului knockout Sirt7 este deja evidentă la această vârstă. Razele X ale șoarecilor sunt afișate în dreapta, tot la vârsta de șase luni, care prezintă o curbură a coloanei vertebrale la șoarecele knockout Sirt7.

Folosind recombinarea omoloagă, oamenii de știință au eliminat gena Sirt7 din genomul șoarecelui și au generat o tulpină de șoarece cu deficit de Sirt7 (Sirt7 -/-). Animalele Sirt7 -/- nu au prezentat modificări fenotipice aparente în primele luni de viață. Cu toate acestea, în a doua jumătate a primului an de viață au fost observate mai multe semne de îmbătrânire prematură. Animalele Sirt7 -/- prezintă o curbură a coloanei vertebrale (lordokifoză), stratul de grăsime subcutanat redus și greutatea corporală redusă, procese inflamatorii crescute, potențial de regenerare redus etc. la vârsta de 7 - 9 luni (Fig. 1). Mai mult, mecanismele generale de apărare a stresului la acești șoareci scad rapid. Acest lucru se manifestă, de exemplu, prin incapacitatea de a menține temperatura corpului atunci când este rece sau nivelul glicemiei atunci când nu există alimente. Șoarecii Sirt7 -/- au o durată de viață semnificativ redusă (aproximativ 50%), ceea ce demonstrează în mod eficient importanța acestei molecule pentru durata normală de viață.

Deficitul de Sirt7 duce la hipertrofie cardiacă prematură și inflamație

Hipertrofie cardiacă și fibroză în miocardul mutanților Sirt7. Imagini microscopice ale secțiunilor histologice ale miocardului șoarecilor martor (A, B) și Sirt7 (C, D). Hipertrofia poate fi recunoscută de cardiomiocite mai mari (α-actina specifică cardiomiocitelor este colorată în roșu). Colorația verde cu colagen III marchează expansiunea fibrotică a matricei extracelulare la șoarecii Sirt7 -/-. Colorarea albastră DAPI face vizibil nucleele celulare.

Lipsa adaptării metabolice a șoarecilor Sirt7 -/- la diferite surse de alimente

Lipsa acumulării de grăsime în ficatul șoarecilor cu deficit de genă Sirt7 după o dietă bogată în grăsimi. Sunt prezentate imagini microscopice ale secțiunilor hepatice de la șoareci martori (A, C) și Sirt7 (B, D). Ambele grupuri de animale au fost supuse unei diete bogate în grăsimi timp de șase săptămâni. Șoarecii de tip sălbatic stochează cantități mai mari de triglizeride, prezentate aici prin colorarea roșie ulei, în ficat. Șoarecii knockout prezintă o capacitate semnificativ redusă de a stoca grăsimea în ficat. În C și D sunt afișate măriri mai mari ale secțiunilor din A și B.

Hepatocitele Sirt7 primare -/- sunt rezistente la insulină

perspectivă

Pe scurt, se poate presupune că sirtuinele acționează ca regulatori ai unui program universal, antic. Acestea sunt întotdeauna deosebit de active atunci când organismul trebuie să-și mobilizeze puterile de supraviețuire, ca și în cazul deficienței de alimente deja menționate, dar și cu multe alte tipuri de stres, cum ar fi frigul, căldura, infecțiile, stresul etc. Ar trebui să fie posibilă utilizarea sirtuinelor independent de stres Activarea stimulului permanent ar putea duce la îmbunătățirea calității vieții până la bătrânețe.