Sitagliptin

Inhibitor al dipeptidil peptidazei-4 pentru pacienții cu diabet zaharat de tip 2

Roland Büttner, Regensburg, Annemarie Musch și Susanne Heinzl, Stuttgart

Sitagliptin este primul reprezentant al unui nou grup de substanțe pentru tratamentul pacienților cu diabet zaharat de tip 2, inhibitorii dipeptidil peptidazei-4. Sitagliptin inhibă descompunerea incretinelor GLP-1 și GIP și, în funcție de concentrația de glucoză, crește secreția de insulină din celulele beta ale insulelor Langerhans.
Sitagliptin poate fi administrat o dată pe zi datorită perioadei sale de înjumătățire lungă de 12 ore. Sitagliptin este aprobat în Germania pentru pacienții cu diabet zaharat de tip 2 pentru a îmbunătăți controlul glicemiei în combinație cu metformină sau o tiazolidindionă dacă dieta și exercițiul fizic plus metformina sau tiazolidindionul nu scad suficient zahărul din sânge. Sitagliptin este neutru în greutate și bine tolerat.
Terapia cu medicamente 2007; 25: 436-40.

Reglarea nivelului de zahăr din sânge este efectuată în principal de hormonii peptidici insulină și glucagon, care sunt produși în insulele Langerhans din pancreas. Insulina este produsă și eliberată în celulele beta și glucagonul în celulele alfa ale insulelor Langerhans. Dacă concentrația de glucoză din sânge crește, se eliberează mai multă insulină. Drept urmare, mușchii și țesutul adipos absorb mai multă glucoză: nivelul zahărului din sânge scade. Când nivelul glicemiei este scăzut, se secretă mai mult glucagon, ceea ce favorizează formarea și eliberarea glucozei din celulele ficatului în sânge.

O funcție perturbată a celulelor beta și alfa pancreatice, împreună cu rezistența la insulină periferică, este considerată a fi baza fiziopatologică a diabetului zaharat de tip 2. Disfuncția celulei beta și rezistența la insulină încep cu mulți ani înainte de manifestarea clinică a diabetului zaharat de tip 2. În momentul diagnosticului, aproximativ 50% sunt deja dintre celulele beta au pierit (Fig. 1). Nivelurile crescute de proinsulină sunt un marker al disfuncției celulelor beta.

Potrivit descoperirilor mai recente, incretinele sunt, de asemenea, implicate în reglarea nivelului de glucoză din sânge. Incretinele sunt hormoni peptidici care sunt produși în mucoasa intestinului subțire; reprezentanți importanți ai acestei clase de hormoni sunt peptida asemănătoare glucagonului 1 (GLP1) și peptida insulinotropă dependentă de glucoză (GIP). În modelul animal, GIP și GLP-1 stimulează atât creșterea, cât și eliberarea insulinei din celulele beta pancreatice. GLP-1 inhibă, de asemenea, secreția de glucagon a celulelor alfa. Un mare avantaj al secreției de insulină declanșată de incretine este dependența lor de glucoza furnizată enteral: În mod normal, după o administrare orală de glucoză, se eliberează semnificativ mai multă insulină decât după administrarea intravenoasă a aceleiași cantități de glucoză. Acest așa-numit efect de incretină (Fig. 2) se bazează pe acțiunea GLP-1 și GIP.

Efectul incretin este redus la diabeticii de tip 2. Din aceasta s-a dedus că la diabetici de tip 2 o creștere a nivelului de incretină poate fi utilă terapeutic. Cu toate acestea, incretinele au doar un efect foarte scurt: GLP-1 este inactivat în organism în câteva minute de enzima dipeptidil peptidază-4 (DPP-4). Această enzimă se găsește pe membranele de margine intestinale și renale, în endoteliul capilar și într-o formă solubilă în fluxul sanguin.

Aici intră în joc inhibitorii DPP-4 (Fig. 3). Inhibitorii DPP-4 cresc astfel concentrația GLP-1 și acționează astfel ca potențatori ai incretinei. În general, aceștia au un profil de acțiune similar cu mimeticii incretinici, de exemplu exenatida (Byetta®) [vezi terapia medicamentoasă 2007; 25: 284-9]. Spre deosebire de exenatidă, inhibitorii DPP-4 pot fi administrați pe cale orală.

Inhibitorul DPP-4 sitagliptin

Sitagliptin (Januvia®) (Fig. 4) este primul reprezentant al noii clase de inhibitori DPP-4 pentru terapia orală a diabetului de tip 2. A fost aprobat în Europa la 21 martie 2007.

Farmacodinamica

Sitagliptin se leagă de DPP-4 și duce astfel la o inhibare reversibilă și competitivă a acestei enzime (Ki = 9 nM, IC50 = 18 nM). Creșterea efectului incretinei duce la o eliberare de insulină dependentă de glucoză, ceea ce determină scăderea nivelului zahărului din sânge. Afinitatea sitagliptinului pentru DPP-8 și DPP-9, a cărei funcție fiziologică nu este cunoscută în prezent, este scăzută. Acest lucru este important deoarece inhibarea DPP-8/9 poate dezvolta efecte toxice.

Când s-a administrat o doză unică cuprinsă între 25 și 200 mg sitagliptin la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 (n = 58), s-au putut demonstra următoarele efecte dependente de doză [conform lui Herman G și colab. J Clin Endocrin Metabol 2006]:

Inhibarea activității DPP-4 pe parcursul a 24 de ore
Creșterea concentrației de incretină activă (aproximativ dublată)
Creșterea nivelului de insulină și scăderea nivelului de glucagon
Scăderea concentrației de glucoză după expunerea orală la glucoză

Farmacocinetică (Tab. 1)

Sitagliptin poate fi luat indiferent de aportul de alimente. După administrarea orală, sitagliptin este absorbit rapid. Concentrațiile plasmatice maxime sunt atinse la 1 până la 4 ore după ingestie. Legarea de proteinele plasmatice este relativ scăzută. Timpul de înjumătățire de peste 12 ore permite administrarea o dată pe zi. Măsura și durata inhibării DPP-4 nu depind de sex sau de indicele de masă corporală. Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici.

La pacienții cu insuficiență renală moderată până la severă, utilizarea nu este recomandată din cauza lipsei de experiență.

Studii clinice

Monoterapie

În trei studii randomizate, dublu-orb și controlate cu placebo, de fază III, s-a investigat eficacitatea și tolerabilitatea monoterapiei cu sitagliptină la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 peste 12 (Japonia), 18 și 24 săptămâni. În studii, pacienților (n = 150, n = 512 și n = 741, respectiv), care au avut o valoare HbA1c cuprinsă între 7 și 10% după o fază de intrare în orb de două săptămâni - în care au primit placebo - li s-a administrat, fie 100 sau 200 mg sitagliptin zilnic sau placebo. Criteriile pentru eficacitatea tratamentului au fost influența asupra valorii HbA1c, precum și nivelul glicemiei post-prandiale și postprandiale.

În toate studiile, valoarea HbA1c a fost semnificativ redusă de sitagliptin comparativ cu placebo: după 18 săptămâni, valoarea HbA1c a scăzut de la o medie de 8,1% placebo corectată cu 0,60 puncte procentuale în 100 și cu 0,48 puncte procentuale în din grupul de 200 mg (fiecare p Raz I, Hanefeld M, Xu L, Caria C și colab. Eficacitatea și siguranța inhibitorului dipeptidil peptidazei-4 sitagiptin ca monoterapie la pacienții cu diabet zaharat de tip 2. Diabetologia 2006; 11: 2564-71.

R osenstock J, Brazg R, Andryuk P și colab. Eficacitatea și siguranța inhibitorului de dipeptidil peptidază-4 sitagliptin adăugat la terapia în curs de desfășurare cu pioglitazonă la pacienții cu diabet zaharat de tip 2: un studiu de 24 de săptămâni, multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, în grup paralel. Clin Ther 2006; 28: 1556-63.

Stein PP, Williams-Herman D, Khatami H, Meininger G și colab. Sitagliptin, un inhibitor selectiv al DPP-4, este bine tolerat la pacienții cu diabet zaharat de tip 2: analiză combinată a 5141 pacienți în studiile clinice timp de până la 2 ani. 67 de sesiuni științifice anuale ale Asociației Americane de Diabet, Chicago, 22-26 iunie 2007: Rezumat 0534-P.

REGATUL UNIT. studiu prospectiv al diabetului 16. Prezentare generală a terapiei de 6 ani a diabetului de tip II: o boală progresivă. REGATUL UNIT. Grupul de studiu prospectiv asupra diabetului. Diabet 1995; 44: 1249-58.

Priv.-Doz. Dr. med. Roland Buettner, Clinică și policlinică pentru medicină internă I, Universitatea din Regensburg, 93042 Regensburg, e-mail: [email protected]
Dr. rer. nat. Annemarie Musch, Dr. rer. nat. Susanne Heinzl, editor de terapie medicamentoasă, Birkenwaldstrasse 44, 70191 Stuttgart

Fig. 1. Cursul fiziopatologic al diabetului zaharat
IGT = toleranță la glucoză perturbată