Situația actuală de endocrinologie și metabolism și întrebări de rezolvat; a veni cu
Yves Le Bouc,
Profesor universitar și director al echipei Universității Inserm-Sorbonne „Sistemul IGF: creștere fetală și postnatală” Centrul de cercetare St Antoine Paris, cu participarea profesorilor Xavier Bertagna, Christian Boitard, Philippe Bouchard, Éric Bruckert și Pierre Jouannet.
Introducere
Deoarece endocrinologia prin esență privește mai multe organe și că hormonii și metabolismul au acțiuni omniprezente asupra întregului organism, anomaliile lor generează patologii hormonale și metabolice extrem de numeroase și variate.
Anumite patologii sunt relativ frecvente (obezitate, diabet, stunt, dar și patologii tiroidiene și reproductive) și reprezintă astfel o problemă de sănătate publică.
Altele, mai rare (tumori hipofizare, suprarenale, endocrine) sunt totuși foarte grele în ceea ce privește sprijinul diagnostic, terapeutic și financiar.
De asemenea, este necesar să se includă boli rare/orfane (dintre care multe sunt legate de metabolism și endocrinologie) care, deși fiecare afectează doar un număr mic de pacienți, sunt extrem de numeroase.
Toți pacienții afectați de toate aceste patologii reprezintă astfel o populație numeroasă pentru care va fi necesar să se îmbunătățească înțelegerea mecanismelor fiziopatologice, a diagnosticelor, a tratamentelor și a predicției eficacității lor.
În cele din urmă, ar fi necesar să se treacă tot mai mult către medicina personalizată.
În viitor, cercetarea ar trebui să se bazeze pe dezvoltarea de noi tehnici de diagnosticare a imaginii, dar și pe automatizarea fiabilă a analizelor hormonale, pe dezvoltarea tehnicilor de mare viteză ("omics"), pe popularizarea analizelor bioinformatice aplicate în special geneticii și analize epigenetice, apoi microarrays dedicate unei anumite patologii endocrine sau metabolice, sau chiar dezvoltării diagnosticului pe biopsie lichidă.
Hipofiză/tiroidă/paratiroidă/suprarenală/pancreas (cu excepția diabetului)
Medicina „nucleică” și imagistica au fost cei doi factori majori din progresele recente în înțelegerea și tratamentul patologiilor endocrine, în special în domeniile glandei pituitare, glandei tiroide, paratiroidelor, suprarenalei și pancreasului endocrin (cu excepția diabetului) Aici).
-
Multe - cele mai multe - disfuncții endocrine și-au găsit explicația moleculară.
A - Tumori endocrine și sindroame de hipersecreție
Tumori ale glandei hipofizare
Dincolo de formele familiale clasice ale MEN de tip 1 și mutațiile genei AIP, trei descoperiri recente:
> Gena XLAG, responsabilă de forme familiale rare de acromegalo-gigantism.
> Genele USP și Cables, ale căror mutații sunt implicate în mai mult de o treime din cazurile de boală Cushing pentru primul și cazuri rare pentru al doilea.
> Implicarea hipofizei la noul bărbat de tip 4.
Tumori tiroidiene
> Disecția moleculară a tumorilor diferențiate, cum ar fi cea a cancerelor anaplazice, este, de asemenea, în mare parte finalizată, demonstrând rolul BRAF și al căii MAPkinase și al p53.
> Cazul specific de CMT (Cancerul tiroidian medular), familial și sporadic, confirmă implicarea Ret și a căii MAP Kinase.
Tumori paratiroide
Formele familiale s-au înmulțit (MEN 1, MEN 2, Familiale hypocalciurique cu gena senzorului de calciu, HRPT2)
Tumori suprarenale
> Genetica familială descrie acum aproximativ cincisprezece gene responsabile de formele familiale de feocromocitoame/paraganglioame (MEN2, SDHA, SDHB, SDHC, SDHD, SDHAF2, vHL, NF1, Carney-Stratakis, FH, MAX, TMEM127, ...); implicând două căi majore de semnalizare (MAP kinaze și HIF).
> Adenoamele Conn, aproape întotdeauna sporadice, sunt în mare parte secundare mutațiilor dobândite ale diferitelor gene implicate încă în calea calciului (KCNJ5, CACNA1D, ATP1A1, ATP2B3, CTNNB1)
> Sindromul Cushing, indiferent dacă este vorba despre forme familiale rare (AIMAH pentru Hiperplazia suprarenală independentă macronodulară ACTH) sau adenoamele frecvente de cortizol dobândite evidențiază rolul fundamental al căii AMP ciclice prin dezvăluirea unei serii de gene responsabile (MC2R, GSalpha, PRKAR1A, PKACAlpha, ARMC5 )
> În ceea ce privește cortexul suprarenalian (cancerul cortexului suprarenalian), „peisajul genetic” al acestuia (peisajul molecular) este pe deplin dezvăluit și „genele conducătoare” în special.
Tumori endocrine ale pancreasului
Semnătura moleculară a acestor tumori începe să fie studiată și pare să arate rolul mutațiilor genei meninei în daune sporadice.
Acest progres este deja util pentru:
> Identificarea formelor familiale și screeningul subiecților cu risc, în special pentru feocromocitoame/paraganglioame, MEN, hiperparatiroidism, anumite tumori hipofizare ...
> O mai bună distincție și clasificare prognostică a tumorilor (cortex suprarenal)
> PGD și în special diagnosticul de preimplantare a bolilor tumorale transmisibile.
> Dezvoltarea terapiilor țintite, în cazuri încă limitate, un bun exemplu fiind cel al CMT.
În alte cazuri, diferența rămâne mare între descoperire și aplicarea clinică
> Este deosebit de frustrant pentru tumorile maligne în fața cărora terapeutul este aproape complet neajutorat atunci când a descifrat perfect „peisajul genetic” al tumorii (feocromocitom malign/paragangliom corticosadrenalom).
> Pentru tumorile tiroidiene diferențiate, rămâne de demonstrat că o nouă clasificare va oferi mai mult decât criteriile anapath actuale și ar putea fi posibilă folosită pe probe citologice.
Și atunci nu se știe încă totul
> Fiziopatologia moleculară a adenoamelor sporadice ale glandei pituitare, paratiroidelor, tumorilor endocrine pancreatice, rămâne necunoscută în majoritatea cazurilor.
> Tumorile endocrine, în general, nu fac parte din principalele programe instituționale și multi-partenere privind genomul și semnăturile moleculare ale tumorilor, care se aplică în primul rând patologiilor mai frecvente și/sau mai „impactante” (cancer pulmonar, sân, colon). .)
B - Patologii endocrine non-tumorale, deficitare
Lista genelor responsabile de insuficiența suprarenală primară continuă să crească:
> Enzime de steroidogeneză, hipoplazie congenitală (DAX1, STAR), insensibilitate ACTH (MC2R, MRAP), APECED (AIRE), rezistență la glucocorticoizi (mutații ale receptorilor glucocorticoizi), adrenoleucodistrofie, Triple A (Allgrove), mutații NNT
Noi gene pentru insuficiența tiroidiană
> Enzime de sinteză a hormonilor tiroidieni, dezvoltare tiroidiană (TTF1, Borealină), receptori H. tiroidieni (TR-beta), transportor H. tiroidian (MCT8), receptor TSH (TSH-R)
Noi gene pentru insuficiența hipofizară
> T-Pit, Pit-1, Prop-1, HESX-1, LHX-3, LHX-4, SOX-3GH-R
Noi gene pentru insuficiența paratiroidiană
> APECED, gena PTH, gena GCMB, sindromul Di George, senzor de calciu, pseudohipoparatiroidism