Specii reactive de oxigen și medicamente pentru stresul oxidativ
Camille Migdal * și Mireille Serres
Université Lyon 1, EA 41-69, Laborator de cercetare dermatologică, pavilionul R, Hôpital Édouard Herriot, 69437 Lyon Cedex 03, Franța
Stresul oxidativ este definit ca un dezechilibru între producerea de specii de oxigen radical (sau reactiv) (ROS) și capacitățile antioxidante celulare. ROS au fost considerate mult timp produse secundare toxice ale metabolismului normal al oxigenului și implicate în multe patologii. Cu toate acestea, de câțiva ani, producția controlată de radicali pare să fie un mecanism esențial de semnalizare celulară care participă la menținerea homeostaziei celulare. Efectele radicalilor liberi în biologie sunt acum bine documentate. Nu numai că organismele vii s-au adaptat și au coexistat în prezența radicalilor ROS, dar au dezvoltat și mecanisme care să le folosească în avantajul lor. Cu toate acestea, sursele de radicali și mecanismele lor de acțiune sunt adesea slab definite. Această revizuire face astfel un bilanț al principalelor proprietăți ale ROS și ale efectelor paradoxale ale acestora.
Stresul oxidativ este definit ca un dezechilibru între producția de specii reactive de oxigen (ROS) și capacitatea antioxidantă a celulei. Mult timp, ROS au fost considerate subproduse dăunătoare ale procesului normal de metabolism aerob al mitocondriilor, implicate într-o mare varietate de boli. Dar există acum dovezi în creștere că producția controlată a ROS joacă, de asemenea, roluri fiziologice, în special în reglarea homeostaziei redox celulare și a semnalizării celulare. Efectele ROS biologice sunt acum bine documentate. Datele arată că organismele vii nu numai că s-au adaptat pentru a coexista cu radicalii liberi, dar au dezvoltat și mecanisme pentru a le folosi în mod avantajos. Cu toate acestea, principalele lor surse și mecanisme de acțiune rămân slab descrise. Această revizuire se concentrează pe principalele proprietăți ale ROS și efectele lor paradoxale.
Originea speciilor reactive de oxigen
Oxigenul și lanțul respirator mitocondrial
Originea speciilor reactive de oxigen. Sunt detaliate cele patru etape ale reducerii oxigenului și formarea intermediarilor parțial reduși.
NAD (P) H oxidaze și alte surse celulare de ROS
În plus față de producerea ROS de către complexul enzimatic mitocondrial al lanțului respirator, majoritatea celulelor sunt capabile să producă radicali superoxizi O2 • - prin intermediul activitatea membranei NAD (P) H oxidază (NOX). NOX este o enzimă care catalizează reducerea monoelectronică a O2 utilizând NADPH sau NADH ca donator de electroni:
NADPH oxidaze. Toate enzimele din familia NOX au un domeniu gp91 phox/NOX2 sau similar, compus dintr-un domeniu carboxi-terminal citoplasmatic capabil să lege NAD (P) H și un domeniu amino-terminal cuprinzând șase domenii transmembranare având două grupe hem (săgeata roșie) ). Electronii sunt transferați din NAD (P) H, prin intermediul Hemuri FAD și intramembrane, cu oxigen molecular, dând naștere radicalului superoxid O2 • -. NOX2 și 1, 3, 4 formează un heterodimer cu p22 phox. Omologii proteinelor reglatoare citosolice ale NOX2, NOXA1 și NOXO1 sunt implicați în activitatea NOX1, 3 și 4. NOX5 și Duox1 și 2 au așa-numitele domenii „mâini E-F”, care își fac dependența de activitatea oxidului de calciu. În cele din urmă, Duox poate produce H2O2 (conform [5, 6]).
Erk, kinază reglată de semnal extracelular; FGF, factorul de creștere a fibroblastelor; IGF, factor de creștere asemănător insulinei 1; EL, interleukin; IP3, inozitol trisfosfat; JNK, c-Jun-kinaza N-terminală; LPS, lipopolizaharidă; HARTA, proteina kinază activată cu mitogen; MAPKAPK2; MAPK activat kinaza-2; MKP, MAPK fosfatază; MMP, metaloproteinaza matricială; PAK1, proteina kinază activată p21; CEO, factor de creștere derivat din trombocite; PDK1, kinaza-1 dependentă de fosfoinozidă; pRb, proteina retinoblastomului; SSH1L, praștie 1L fosfatază; STAT, traductoare de semnal și activatori ai transcrierii; TGF, factorul de creștere transformator; TNF, factor de necroză tumorală; TRPV1, receptor tranzitoriu potențial receptor vaniloid 1; VEGF, factorul de creștere endotelial vascular. n.d., nedeterminat.
Pe lângă NOX, alte surse, citosolice sau prezente în diferite organite, pot produce ROS. De exemplu, xantina oxidaza, care catalizează oxidarea hipoxantinei și a xantinei în timpul metabolismului purinic, are ca rezultat formarea de O2 • -. Enzimele din reticulul endoplasmatic, inclusiv familia citocromului P450, oxidează acizii grași nesaturați (și unele xenobiotice) și reduc oxigenul molecular pentru a forma O2 • - și/sau H2O2. Enzimele căii acidului arahidonic, peroxizomii, lizozomii (care conțin mieloperoxidaza responsabilă de formarea acidului hipocloros) și nucleul (care are citocromi oxidaze și un lanț de transport al electronilor) sunt, de asemenea, capabili să producă O2 • - [7].
Caracteristicile ERO-urilor și modurile de acțiune
Radicalul superoxid O2 • - este ERO care are cea mai mică reactivitate față de substraturile bio-organice datorită, în special, unei constante de viteză redusă. Știm câteva ținte preferate, cum ar fi citocromul c (Fe 3+) (k = 2,6 × 10 5 mol −1 · L · s −1), vitamina C (k = 2,7 × 10 8 mol −1 · L · s - 1), și, desigur, SOD (k = 2 × 10 9 mol −1 · L · s −1). Cu toate acestea, O2 • - este capabil să producă alți radicali mult mai reactivi. Aceasta este toxicitate indirectă (Tabelul II):