Strategii de consolidare a curățării formelor orale solide în instituții
Până în prezent, formulările orale constituie cea mai importantă categorie de forme farmaceutice și nutriționale. Sute de producători din întreaga lume produc mii de produse sub formă de tablete, capsule și pulberi care sunt adesea denumite forme orale solide (FOS).
În Statele Unite ale Americii (SUA), regulamentul cGMP pentru produse farmaceutice prevede că „echipamentele și ustensilele ar trebui curățate, întreținute și sterilizate la intervale adecvate pentru a preveni disfuncționalitățile sau contaminarea care ar putea afecta siguranța, identitatea, rezistența, calitatea sau puritatea drogul ”(1). De asemenea, în iunie 2007, Departamentul pentru Sănătate și Servicii Umane al Statelor Unite, Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) a emis reglementări privind suplimentele alimentare.
Această reglementare prevede că producătorii „trebuie să întrețină, să curățe și să sterilizeze, într-o manieră adecvată, toate echipamentele, ustensilele și alte suprafețe de contact utilizate pentru fabricarea, ambalarea, etichetarea sau manipularea componentelor sau a suplimentelor alimentare” (2) .
Acestea fiind spuse, toți producătorii FOS care furnizează produse în SUA trebuie să aibă un program de curățare în vigoare pentru a respecta aceste reglementări.
Produsele FOS conțin una sau mai multe componente active care pot fi clasificate ca farmaceutice (de exemplu, paracetamol, ibuprofen etc.) sau alimentare (de exemplu, vitamine, minerale, plante etc.). În funcție de produs, acesta poate conține mai mulți excipienți (ingrediente inerte) utilizate ca materiale de umplutură, dezintegranți, agenți de legare, lubrifianți, coloranți și/sau acoperiri. Varietatea largă de substanțe active și excipienți, precum și variațiile produselor, îngreunează companiile să definească o singură strategie de curățare pentru operațiunile de fabricație FSO, ceea ce face mai dificilă respectarea reglementărilor cGMP.
Solubilitatea produselor FOS
Datele privind solubilitatea componentei active în apă sunt adesea ușor de generat sau de obținut. Când se folosește un agent de curățare, altul decât apa, trebuie colectat același tip de date. În general, solvenții organici nu sunt agenți de curățare utilizați în mod obișnuit de către producătorii de FOS din cauza dificultății de eliminare a reziduurilor lor, împreună cu probleme de siguranță pentru mediu și personal. În cea mai mare parte, producătorii FOS efectuează curățarea prin metode manuale (de exemplu, perie, prosop de hârtie, spumă sau baghete de pulverizare etc.) cu un agent de curățare în formulare apoasă.
Se presupune adesea că substanța activă cu solubilitate mai mică este cea mai dificil de curățat și, prin urmare, este „cel mai rău caz”, dar mai mulți factori pot complica această ipoteză.
În primul rând, substanța activă este doar una dintre numeroasele componente prezente în formularea unui produs FOS. Celelalte ingrediente, numite excipienți, umpluturi sau ingrediente inactive, pot influența solubilitatea substanței active. În al doilea rând, excipienții sunt adesea mai greu de curățat decât substanța activă. În al treilea rând, parametrii precum pH-ul și temperatura soluției de curățare pot avea impact asupra solubilității substanței active. În plus, atunci când se utilizează un detergent formulat, solubilitatea substanței active poate fi îmbunătățită datorită prezenței mai multor componente în formularea de curățare (de exemplu, acizi, baze, chelatori, dispersanți sau agenți tensioactivi).
În orice caz, solubilitatea substanței active poate fi o informație utilă din perspectiva evaluării riscurilor pentru a determina cel mai rău caz de contaminare.
Toxicitatea produselor FOS
În industria farmaceutică, limitele de acceptare pentru substanțele active reziduale sunt adesea calculate folosind aportul zilnic minim de substanță activă din produsul tocmai fabricat și aportul zilnic maxim al următorului produs care urmează să fie fabricat. Acest calcul al limitei se bazează pe cea mai mică doză terapeutică și a fost acceptat în această industrie de majoritatea producătorilor de medicamente pentru a stabili limite justificabile științific pentru validarea curățării. Termenul "doză zilnică minimă" se referă la doza minimă prescrisă de substanță activă care este probabil să provoace efectul farmacologic dorit la un pacient. Pentru formele de administrare orală a fost recomandat un factor de siguranță de 0,001 (5) .
Deoarece suplimentele alimentare nu sunt medicamente, este posibil ca aplicarea unui calcul farmaceutic să nu fie relevantă, deoarece informațiile farmacologice nu sunt disponibile pentru majoritatea substanțelor alimentare active utilizate în aceste produse. O altă măsură, cum ar fi doza dietetică recomandată, poate fi indicată pe eticheta produsului sau în alte referințe, dar aceste valori recomandate pot varia foarte mult.
Suplimentele alimentare pot fi luate din mai multe motive, iar dozarea lor poate depinde de nevoile individuale, astfel încât recomandările nutriționistului pot fi diferite. Prin urmare, aporturile nutriționale recomandate nu constituie un substitut adecvat pentru doza terapeutică, care este cazul medicamentelor. Există alte opțiuni pentru calcularea limitelor reziduale care pot fi luate în considerare.
O altă metodă de calcul al limitelor acceptabile se bazează pe utilizarea datelor privind toxicitatea animalelor în locul aportului zilnic minim. Această metodă este utilă în special pentru stabilirea limitelor pentru substanțele care nu sunt destinate utilizării terapeutice.
Informațiile privind toxicitatea ar trebui să includă calea de administrare, specia testată și concentrația utilizată. De exemplu, LD50 oral (doză letală pentru 50% din populație) la șobolani sau șoareci este disponibil în mod obișnuit pentru comparație cu produsele orale.
Datele de toxicitate, cum ar fi LD50, pot fi utilizate pentru a determina aportul zilnic acceptabil (ADI) al unui potențial contaminant. ADI ia în calcul masa corporală (cum ar fi 25 kg pentru un copil sau 70 kg pentru un adult) pentru a obține o „doză sigură”. Un astfel de calcul pentru un supliment alimentar care utilizează LD50 oral ar fi atunci:
În această ecuație, marja adecvată de siguranță este combinația unui factor de siguranță (dat în linia de bază ca> 1000 pentru expunerea prelungită sau pe viață la medicament) și un factor modificator (de obicei inclus între 1 și 10, pe baza judecății al toxicologului care face determinarea) (6-8). ADI poate fi utilizat pentru a calcula contaminarea maximă admisibilă (MACO) pentru următorul lot de produse, cum ar fi:
Din aceasta, restul calculului limitei reziduale poate urma o strategie similară cu cea prezentată în referințe multiple (5,9). Valoarea MACO, împreună cu cea a suprafeței comune totale și/sau a volumului final de clătire, poate fi utilizată pentru a determina limitele de reziduuri pentru fiecare tampon sau, respectiv, proba de clătire.