STUDIU DE OPTIMIZARE A TERAPIEI PENTRU TRATAREA COPIILOR ȘI ADOLESCENȚILOR CU NEFROBLASTOMA -
SOCIETATE INTERNAȚIONALĂ DE ONCOLOGIE PEDIATRICĂ SOCIETATE PENTRU ONCOLOGIE PEDIATRICĂ ȘI STUDIU DE OPTIMIZARE A TERAPIEI HEMATOLOGIEI PENTRU TRATAMENTUL COPILOR ȘI ADOLESCENȚILOR CU NEFROBLASTOM http://www.nephroblastom.de.vu
Pagina 6/249 SIOP 2001/GPOH schiță istorică 1.3 Studii REGATUL UNIT WILMS TUMOR UKW1 În acest studiu din 1980 până în 1986 384 de pacienți (
Prezentare istorică SIOP 2001/GPOH Pagina 7/249 Etapa III secvențială VA + ADR x 1 an, RT 82% 4 ani EFS, 84% OS (n = 122) Etapa IV intensivă AVA x 1 an 70% 4 ani EFS, 75% OS (n = 60) iradiere pulmonară pentru toți pacienții Rezumat: Prognosticul pentru stadiul I rămâne excelent chiar și cu doar 10 doze postoperatorii de VCR. În stadiul II, terapia cu doi agenți (VCR, Act-D) este suficientă și se poate renunța la radiația locală. În stadiul IV ar putea fi realizată o îmbunătățire a prognosticului. Cu toate acestea, acest lucru este încă mai rău decât în studiile NWTS. Trebuie discutată cauza iradierii pulmonare (37/60) care nu a fost efectuată la toți pacienții (11).
Proiectarea studiului SIOP 2001/GPOH Pagina 17/249 Se recomandă custodilor să semneze un protocol privind conținutul discuției informaționale, pe care să semneze și un martor (Anexa 8, pagina lxxiv). Punctele menționate în formular sunt doar orientative și nu înlocuiesc o discuție detaliată. Medicul curant este responsabil pentru educarea pacientului, precum și pentru terapie. Terapeutul respectiv trebuie să explice separat tipul și riscurile operației și radioterapia. Trebuie obținut consimțământul separat pentru randomizarea terapiei postoperatorii. Este esențial consimțământul scris al pacientului sau al tutorelui legal pentru transmiterea datelor către centrul de studii din Homburg și Amsterdam sau către registrul de cancer al copiilor din Mainz și registrul tumorilor pentru copii din Kiel, precum și către laboratoarele cu examinări științifice suplimentare, în special pentru analize genetice moleculare.
Pagina 24/249 SIOP 2001/GPOH Planuri de terapie pentru stadiile localizate 5 PROTOCOALELE TERAPIEI PENTRU ETAPE LOCALIZATE Prezentare generală a strategiei de tratament postoperator pentru pacienții cu protocol, luând în considerare histologia (postchimioterapeutică), stadiul tumorii locale și volumul tumorii postchimioterapeutice TUMORUL VOLUMUL III ETAPA III ETAPA I TERAPIE SUPLIMENTARĂ AV-2 AV-2 EPITELIU STROMAREICH ALTE MALIGNITĂȚI INTERMEDIALE TOATE Diagnostic definitiv Intervalul maxim bazat pe protocol între ultima chimioterapie preoperatorie și prima chimioterapie postoperatorie nu trebuie să depășească 21 de zile!
Pagina 86/249 SIOP 2001/GPOH Pathologie REVIDIERTE S.I.O.P. (Stockholm) Clasificarea de lucru a tumorilor renale ale copilăriei și adolescenței (2001) 10.2.1 A. Tumori după chimioterapia preoperatorie I II III RISC SCĂDUT - Grup (malignitate scăzută) - Nefromul mesoblastic - Nefroblastomul chistic, parțial diferențiat - Nefroblastomul complet necrotic RISC INTERMEDIU - Grup (tip de risc standard) - Nephroblastom tip epitelial - Nephroblastom tip curent mare - Nephroblastom tip mixt - Nephroblastom tip regresiv - Nephroblastom cu anaplazie focală RISC ÎNALT - Grup (malignitate ridicată) - Nephroblastom tip blastemic - Nefoblastom cu anaplasmă difuză - Nephroblastom cu anaplasie difuză Tumoră rabdoidă la rinichi (MRTK) 10.2.2 B. Tumori rezecate primar I RISC SCĂDUT - grup (malignitate scăzută) - Nefrom mezoblastic - Nefroblastom parțial diferențiat II RISC INTERMEDIU - grup (tip de risc standard) - Nefroblastom tip epitelial - Nefroblastom epitelial Nefroblastom tip sablat - tip mixt de nefroblastom - tip regresiv de nefroblastom - nefroblastom cu anaplazie focală III RISC MARE - grup (malignitate mare) - nefroblastom cu anaplazie difuză - sarcom cu celule clare de rinichi (CCSK) - tumoră rabdoidă de rinichi (MRTK)
Pagina 102/249 SIOP 2001/GPOH Patologie ganglionii limfatici agravează semnificativ prognosticul pacientului analog cu metastazele ganglionare vitale. Metastaze hematogene în stadiul IV (plămâni, ficat, oase, creier etc.) sau metastaze ale ganglionilor limfatici în afara regiunii abdomino-pelvine (trebuie specificată întotdeauna o etapă tumorală locală a specimenului de nefrectomie). Stadiul V Tumorile bilaterale în momentul diagnosticului (trebuie întotdeauna administrată o etapă tumorală locală pentru fiecare tumoră). Dacă stadiul tumorii nu poate fi dat cu certitudine, specimenul trebuie trimis cât mai repede la unul dintre patologii de referință pentru evaluare ulterioară.
Patologie SIOP 2001/GPOH Pagina 103/249 POST-CHIMIOTERAPIE PREPARĂRI DE NEFRECTOMIE A TUMORULUI DE WILM Anaplazie difuză Anaplazie? Cuantificarea regresiei Fig. 10.2 Anaplazie fără sau focală Regresie Subtipare în funcție de componentele tumorale Regresie 66% - 99% regresie 100% WT - tip regresiv (malignitate intermediară) WT - complet necrotică (malignitate scăzută) WT tip mixt (malignitate intermediară) WT tip epitelial (intermediar) Malignitate) Tip blastemic WT (malignitate mare) WT tip curent ridicat (malignitate intermediară) Anaplazie difuză WT (malignitate mare) Anaplasie focală WT (malignitate intermediară)
Pagina 132/249 SIOP 2001/GPOH Bibliografie 137 137. Newell DR, Pearson AD, Balmanno K, Price L, Wyllie RA, Keir M, Calvert AH, Lewis IJ, Pinkerton CR, Stevens MC: Farmacocinetica carboplatinei la copii: dezvoltarea o formulă de dozare pediatrică. Grupul de studiu al cancerului pentru copii din Regatul Unit. J Clin Oncol 11: 2314-2323, 1993 138 138. Nürnberger W, Holthausen S, Michelmann I, Jürgens H, Burdach S, Göbel U: Generarea produsului de activare a complementului C5a precede sindromul de scurgere capilară indusă de Interleukin-2. J Immunother 19: 45-49, 1996 139 139. Bönig HB, Hannen M, Lex Ch, Wölfel S, Banning U, Nürnberger W, Körholz D, Göbel U: Efecte adiționale ale infecției și neutropeniei asupra inducerii activității granulocitopoetice in vivo . Cancer 86: 340-348, 1999
Anexa 1: Tumori bilaterale SIOP 2001/GPOH Pagina iii/249 15.2.5 Curs schematic de tratament pentru nefroblastoame bilaterale Diagnosticul tumorii Wilms bilaterale prin imagistică (sonografie Doppler și CT sau MRT) VA V VA V Prima evaluare în săptămâna 5 (sonografie) Declin a volumului tumoral VA V VA V Boală stabilă sau progresivă VA-DOX V VA-DOX V A doua evaluare în săptămâna 9 (sonografie sau CT/MRT) Scăderea intervenției chirurgicale stabile și de conservare a rinichilor Chirurgie stabilă și de conservare a rinichilor Volumul tumorii nu este posibil Chimioterapie Intensificarea chimioterapiei Operație ( Începeți cu rinichiul mai puțin implicat și continuați cu rinichiul contralateral) A treia evaluare (CT/MRT) Chimioterapie În conformitate cu stadiul cel mai înalt și dacă este posibilă o intervenție chirurgicală stabilă și de conservare a rinichilor: Funcționarea histologiei Dacă scăderea suplimentară a volumului tumorii: chimioterapie Doxorubicina nu mai este Dacă este stabilă și conservă rinichii PO nu este posibil: ca discuție de 300 mg/m² ion cu directorul de studii
Anexa 1: Tumori bilaterale SIOP 2001/GPOH Pagina v/249 15.5 Nefrectomie bilaterală și transplant renal Nefrectomia bilaterală este indicată doar rareori. Se limitează la pacienții la care toate măsurile conservatoare au eșuat sau în sindromul Denys-Drash atunci când tumoarea sau tensiunea arterială fac inevitabilă o nefrectomie bilaterală. Un transplant de rinichi poate fi luat în considerare după 2 ani de supraviețuire fără recidive.
Anexa 2: Operație primară SIOP 2001/GPOH Pagina vii/249 16.3 Chimioterapie postoperatorie pentru pacienții cu malignitate mică și intermediară și chirurgie tumorală primară: 16.3.1 Pacienți cu stadiul I, II, III Regimul 1 (VCR intensiv): stadiul I, malignitate intermediar (Excepție: anaplazie focală) Vincristină 1,5 mg/m2 (doză maximă 2 mg) săptămânal timp de 10 săptămâni (în total 10 doze). Prima doză se aplică de îndată ce sa instalat peristaltismul intestinal după operație. Notă: sugarii și copiii mici cu o greutate corporală de 500/µl mint. ICE CCE CARBO 200 mg/m²/1h Etopozid 100 mg/m²/1h Ifosfamidă 3 g/m²/3 h G-CSF 5 µg/m² s.c. Zile 1 2 3 4 5 6 15 21 Carbo 200 mg/m²/1h Etopozid 100 mg/m²/1h Ciclofos. 1 g/m²/3 h G-CSF 5 µg/m² s.c. Zilele 1 2 3 4 5 6 15 21 Dacă se administrează CCE sau ICE depinde de care dintre cele două medicamente a primit pacientul în tratamentul inițial. Pacienții din studiul SIOP 93-01/GPOH și ifosfamida au primit ciclofosfamidă, toți ceilalți pacienți au primit ifosfamidă. Numărul pacienților este prea mic pentru o examinare randomizată a acestei întrebări. Conform experienței internaționale (SIOP,
Pagina xx/249 SIOP 2001/GPOH Anexa 4: Terapie recidivantă 18.5 Terapie recidivantă la pacienții cu risc standard Metastaze solitare Metastaze multiple Operabil Inoperabil 6 săptămâni chimioterapie preoperatorie. Răspuns Fără răspuns sau Operațiune de progres CR NON-CR Etapa inițială I Etapa II Pretratare fără DOX cu DOX Pretratare fără DOX cu DOX prim. OP AVD CCED CCEV CCED CCEV Evaluare după 8 săptămâni de răspuns fără răspuns sau operațiune de progres ICE. CR Non-CR CCED/CCEV ICE. oprire Fără radioterapie pe locurile de recurență 15 Gy +/- boost postoperator
Anexa 4: Terapie recidivantă SIOP 93-01/GPOH Pagina xxi/249 18.6 Terapie recidivantă randomizată la pacienții cu risc ridicat Stratificare Ciclofosfamidă sau Ifosfamidă CCE x2 CCE x2 Recidivă cu risc ridicat a unei tumori Wilm, SD * Observați criteriile de includere S prima evaluare sau a doua evaluare PR/CR PR ** sau CR ICE x2 ICE x2 Randomizare Orice OP semnificativ, (local sau metastazat) Colectare de celule stem doză mare + ASCT G-CSF în stare de echilibru CEM CR sau VG-PR R chimioterapie convențională CCE x 3 sau ICE x 3 Orice rezecție tumorală suplimentară semnificativă și posibilă și/sau radioterapia este indicată * Boala progresivă în prima sau a doua evaluare sau ** SD în a doua evaluare trebuie eliminată din studiu # Se indică apoi faza 2 sau 1. Vă rugăm să rețineți: se elaborează un protocol separat pentru pacienții cu recidivă. Această anexă este doar orientativă. Pot exista abateri de la acest rezumat în protocolul final de recurență. În orice caz, protocolul de recurență este autoritar. Acesta va fi trimis la clinici participante, la cerere, imediat ce este finalizat.
Pagina xxiv/249 SIOP 2001/GPOH Anexa 6: Documentația 20 ANEXA 6: PREZENTARE GENERALĂ A DOCUMENTAȚIE Formulare de înregistrare F1 F2 a, b F3 a, b F3 a_k F4 F5 F6 F7 Primul sondaj Chimioterapie preoperatorie și toxicitate Fișe chirurgicale Complicații operatorii Fișă patologie Fișă randomizare Radioterapie postoperatorie Chimioterapie postoperatorie și toxicitate F7b F7c F7d F7c4 F7d4 F7e F7f F7g F7h Terapie AV-1 randomizare pacienți AVD și AV-2 VP16/CARBO/CYCLO/DOX AVD, etapa IV VP16/CARBO/CYCLO/DOX, stad. IV regim 1, chirurgie primară regim 2, chirurgie primară regim 3, chirurgie primară regim 4, chirurgie primară F8 a, b F9 Cardiotoxicitate, evenimente adverse grave Evaluarea stării (urmărire)
F2a - 2/2 Toxicitate gravă sau efecte secundare: Da (vă rugăm să completați formularul F8b!) Boală ocluzivă a venei hepatice (VOD): Da (vă rugăm să completați formularul F8b!) Numai în cazul detectării nodulilor plămânilor în tomografia computerizată cu rezultate normale ale radiografiei native ale pieptului: Constatări După 4 săptămâni de chimioterapie preoperatorie: plămâni (radiografie nativă) plămân (CT) progres nemodificat> 50% regresie Remisie completă (vă rugăm să indicați numărul și locația) La diagnostic După chimioterapia preoperatorie dreapta stânga ambele părți dreapta stânga ambele părți Număr: Număr: Vă rugăm să desenați metastaze RLRL Vă rugăm să metastaze atrageți starea după chimioterapia preoperatorie și intervenția chirurgicală: Constatări care nu mai sunt detectabile după chimioterapie (CR) El infecțios rd Scar În caz contrar: Comentarii: Ștampilă: Data: Semnătura: Versiunea 1.0/Decembrie 2001
Trimiteți pagini albe și galbene direct la managementul studiului - pagini verzi pentru fișierele pacienților! F2b - 1/2 NEPHROBLASTOM - STUDIU DE OPTIMIZARE A TERAPIEI SIOP 2001/GPOH CHEMOTERAPIE PREOPERATIVĂ - ETAPA IV Director studiu: Prof. Dr. N. Graf, Clinica Universitară pentru Medicină Pediatrică și a Adolescenților, 66421 Homburg/Saar Tel: 06841 16-28047, 28397, -28000 Fax: 06841 16-28302 Email: [email protected] în cooperare cu Registrul German al Cancerului la Copii IMBEI, 55101 Mainz Tel.: 06131/17-3227 Fax: 06131/17-4462 Nume/număr de înregistrare Pat. Numărul de identificare clinică la numărul IMBEI I din studiu PID data nașterii ACT 45 µg/kg VCR 1,5 mg/m 2 DOX 50 mg/m 2 săptămâni 1 2 3 4 5 6 FUNCȚIONARE Greutate:, kg Înălțime: cm suprafață corporală:, m² Săptămâna 1 Săptămâna 2 Săptămâna 3 Săptămâna 4 Săptămâna 5 Săptămâna 6 Data Greutate [kg] ACT [µg] Doza administrată VCR [mg] DOX [mg] Reducerea dozei Da: Da: Da: Da: Da: Da: Motiv? Toxicitate altfel toxicitate altfel toxicitate altfel toxicitate altfel toxicitate altfel toxicitate altfel toxicitate severă sau efecte secundare: da (vă rugăm să completați foaia F8b!) Boală hepatică venoasă ocluzivă (VOD): da (vă rugăm să completați foaia F8b!) Pentru documentarea cardiotoxicității, vă rugăm să folosiți întotdeauna foaia F8a Versiunea 1.0 Decembrie 2001
F3a - 2/4 Constatări operaționale Peritoneu Aspect: aderențe în mod normal vizibile Aderențe tumorale Implanturi Eșantion de țesut îndepărtat: Motiv: Îndepărtarea zonelor suspecte: complet incomplet, numai vena renală biopsiată Aspect: în mod normal vizibil Infiltrare de perete Tromboză Eșantion de țesut eliminat: Motiv: îndepărtarea numai a zonelor suspecte: complet incomplet, complet incomplet incomplet nu Aspectul venei cava: infiltrarea peretelui în mod normal vizibil eșantion de tromboză prelevat: Motiv: îndepărtarea zonelor suspecte: complet incomplet numai îndepărtarea trombului biopsic: complet incomplet nu bypass cardiopulmonar: da proteză veno cavă: da apariție a capsulei tumorale: ruptură normală evident neechivoc infiltrată: da tip intraoperator: fisură masivă discutabilă biopsie chirurgicală ganglionii limfatici aspect: normal vizibil clar infiltrat extraregional regional eliminarea ganglionilor limfatici: biopsie complet incompletă regională extraregională Dacă, motiv: ruptură: da Versiunea 1.0/decembrie 2001
F3a - 4/4 Cursul complicațiilor chirurgicale Deces: Da necunoscut Dacă da, cauză exactă: Efecte pe termen lung: Da necunoscut Dacă da, care: Întârziere în chimioterapie/radiații: Da necunoscut Dacă da, numărul de zile: Vă rugăm să atrageți extensia tumorii și localizarea ganglionilor limfatici ! Vă rugăm să trimiteți o copie a raportului chirurgical cu specimenul chirurgical patologului local. Specimenul tumoral poate fi deschis numai după ce etapa a fost determinată de către patologul local. Împreună cu patologul local, materialul tumoral trebuie prelevat pentru testarea genetică moleculară și trimis la Wilmstumorbank în conformitate cu reglementările. Comentarii: Ștampilă: Data: Semnătura chirurgului: Atenție! Această fișă de documentare trebuie completată de chirurg imediat după operație. O copie a raportului operațional trebuie trimisă directorului de studiu. În cazul tumorilor bilaterale, trebuie completat un formular pentru fiecare parte. Trebuie completat un formular separat pentru fiecare operație de tumoră și metastază (F3b). Complicațiile chirurgicale care apar în decurs de un an de la operația tumorală trebuie apoi documentate pe o foaie separată de medicul oncolog pediatru. Versiunea 1.0/decembrie 2001
F4-2/4 Procentul necrozei și modificărilor regresive (examen macroscopic):