Swiss Medical Forum - Când mastocitele te îmbolnăvesc
DOI: https://doi.org/10.4414/smf.2019.08324
Publicare: 31.07.2019
Forumul elvețian Med. 2019; 19 (3132): 507-511
Dr. med. Sophie Reinhart a, Dr. med. Axel Rüfer b, Prof. Dr. sc. nat. Dieter Zimmermann c, Dr. med. Corina Dommann-Scherrer d, Dr. med. Marianne Lerch e, Dr. med. Jeroen S. Goede a
Afilieri keyboard_arrow_up keyboard_arrow_down
o oncologie medicală și hematologie, Spitalul Cantonal, Winterthur; b Hematologie și Centrul de excelență al Rețelei europene de competențe în mastocitoză, Spitalul Cantonal din Lucerna, Lucerna; c Patologie și Patologie Moleculară, Spitalul Universitar, Zurich; d Patologie, Spitalul Cantonal, Winterthur; e Alergologie/Dermatologie, Spitalul Cantonal, Winterthur
În această revizuire, folosim un caz impresionant pentru a descrie importanța diagnosticului și a tratamentului mastocitozei sistemice.
Evaluare sincopă și constatări anormale ale pielii - un caz pentru consultarea hematologică?
Raportăm despre un pacient în vârstă de 30 de ani care a fost găsit fără răspuns în mașina sa pe marginea drumului într-o zi de vară. Când au sosit serviciile de urgență, a existat suspiciunea clinică a suferirii unei convulsii și s-a observat o descoperire anormală a pielii cu eflorescențe nepusabile în protocolul serviciului de urgență. În camera de urgență, pacientul era hipotonic, normocardic, afebril, normal oxigenat și normoglicemic. Din punct de vedere clinic, a existat un GCS (Glasgow Coma Scale) de 9 puncte (ochii deschiși când i se vorbește, fără răspuns verbal, apărare direcționată împotriva stimulului durerii). Pe parcursul procesului, pacientul s-a lămurit rapid și a fost orientat spre persoană, dar a continuat să fie dezorientat în ceea ce privește timpul și locația. El a raportat că a avut un sentiment de rău în timp ce conducea și amnezie pentru celelalte evenimente. Un RMN al craniului și diagnosticul LCR au fost normale. În timpul următoarei spitalizări și a unei ședințe într-o clinică de epilepsie, diagnosticul suspectat de epilepsie a lobului temporal a fost pus din cauza focalizării temporale iritante în EEG. De atunci, pacientul a primit tratament anti-epileptic.
La inițiativa mamei pacientului, care cercetase simptomele pe internet, pacientul a fost repartizat la consultația hematologică la câteva luni după evenimentul menționat mai sus. Pacientul a raportat că a suferit în mod repetat episoade de fierbinte, înroșirea pielii, stare generală de rău, furnicături peste tot, dispnee, palpitații, greață și dureri abdominale în ultimii cinci ani. Un declanșator clar nu a putut fi determinat în fiecare caz; simptomele au apărut o dată în timpul aplicării cremei solare. Nu fusese niciodată inconștientă până acum. Modificări persistente ale pielii roșii-maronii, în special la nivelul părții superioare a corpului, au existat încă din tinerețe. Examinările cardiologice și dermatologice efectuate în urmă cu câțiva ani nu au avut rezultate explicative.
Pacientul era altfel sănătos, complet lipsit de simptome între episoadele menționate, nu lua niciun medicament și era implicat în transportul public.
În prezent, singura constatare clinică a fost diseminarea maculelor ovale roșu-maronii, în special pe spate. După frecarea scurtă a pielii, a apărut o înroșire clară și o ușoară umflare (Fig. 1).
ecran complet Ilustrația 1: Macule ovale roșu-maronii pe spate (A.). Umflarea urticarială a leziunilor după frecare scurtă (semn Darier, B.).
Testele de laborator au arătat un număr sanguin diferențial microscopic normal. Pe baza diagnosticului clinic suspect deja existent, s-a determinat triptaza bazală în ser, care a fost de 52 µg/l (normă fullscreen Figura 2: A) Mastocit atipic clar hipogranular (aspirat de măduvă osoasă, colorare MGG, x500). B.) Mastocit atipic (aspirat de măduvă osoasă, colorare MGG, x500). C.) Proliferarea neoplazică nodulară (săgeți) a celulelor mastocitare cu granulocite eozinofile adăugate (biopsie a măduvei osoase, HE, × 50, inserție × 400). D.) Expresie imunohistochimică CD117 a mastocitelor neoplazice (biopsie a măduvei osoase, × 400).
În analiza FACS („sortarea celulelor cu fluorescență activată”, citometrie în flux) un aberant, adică Expresia antigenului CD25 (subunitatea alfa a receptorului interleukinei-2) care nu este prezentă pe mastocite normale poate fi detectată. În ceea ce privește patologia moleculară, a existat o mutație punctuală în codonul 816 al genei KIT, aspartatul de aminoacid fiind înlocuit cu valină (KITp.D816V) (Fig. 3-4).
ecran complet Figura 3: PCR specifică alelelor. Deasupra: primer KIT specific WT: în ambele coloane (control pacient și tip sălbatic) există o amplificare a KIT tip sălbatic. Fundul: p.D816V grunduri KIT specifice mutației: Spre deosebire de coloana ADN-ului de tip sălbatic, o bandă poate fi detectată în coloana pacientului. ecran complet Figura 4: Secvențierea Sanger. Deasupra: ADN de control de tip sălbatic. Partea de jos: ADN-ul pacientului cu detectarea unor cantități mici de ADN cu mutația codonului 816 puncte GAC în GTC, care determină înlocuirea aminoacidului aspartat (D) cu valină (V) în proteina KIT.
Sonografia a arătat splenomegalie moderată cu un diametru de splină de 13,4 cm și un volum de 425 ml. Osteodensitometria a arătat o osteopenie a coloanei lombare cu o densitate osoasă altfel normală.
În rezumat, s-ar putea pune diagnosticul de mastocitoză sistemică indolentă ca cauză a simptomelor recurente.
introducere
Mastocitele apar în măduva osoasă din celule stem pluripotente hematopoietice și se maturizează în țesutul conjunctiv periferic. Dezvoltarea mastocitelor este reglementată de receptorul tirozin kinazei KIT (o proteină a membranei celulare, sinonimul CD117 sau receptor al factorului celulei stem) și activat de ligandul său, factorul celulelor stem [1]. Degranularea mastocitelor poate fi mediată de IgE (alergie specifică, alergie de tip imediat) și independentă de IgE (de exemplu, receptori complement/complement; chinolone la MRGPR [receptor cuplat cu proteine G legate de Mas]; mecanism necunoscut lidocaină). După activare, sunt eliberate substanțe vasoactive precum histamina, serotonina, triptaza, heparina, citokinele și prostaglandinele, care pot duce la reacții ale sistemului [1, 3].
Conform clasificării OMS 2016, mastocitoza este o entitate independentă a neoplasmelor hematopoietice.
Clinică și diagnostic
Mastocitoza se manifestă ca proliferare neoplazică clonală a mastocitelor anormale care se acumulează în piele (mastocitoză cutanată) sau, mai rar, în măduva osoasă sau în alte organe extracutane (mastocitoză sistemică) [2, 3, 5, 6]. Mastocitele anormale prezintă forme diferite, granule citoplasmatice reduse și distribuite neuniform și nuclee celulare în formă de fus în formă atipică [2]. În majoritatea cazurilor, cauza proliferării clonate a mastocitelor neoplazice este o mutație somatică a punctului de funcționare a receptorului KIT în codonul 816 [1-6].
Diagnosticul mastocitozei sistemice se poate face în conformitate cu clasificarea OMS din 2016 dacă sunt îndeplinite criteriul principal și un criteriu secundar sau trei din cele patru criterii secundare (Tab. 1).
| Tabelul 1: Criterii principale și secundare conform clasificării OMS 2016 (adaptat din [6]). | |
| Criteriul principal | Detectarea infiltratelor de mastocite multifocale, adică cel puțin 15 mastocite în măduva osoasă și/sau alte organe extracutane |
| Criterii secundare | > 25% mastocite imature sau atipice în frotiul măduvei osoase sau în alte organe extracutane |
| Detectarea unei mutații punct KIT în codonul 816 în mastocite din măduva osoasă, sânge sau alte organe extracutane | |
| Mastocitele din măduva osoasă, din sânge sau din alte organe extracutane exprimă CD25 cu sau fără CD2 în plus față de markerii normali ai mastocitelor | |
| Triptază persistentă în ser> 20 µg/l | |
Creșterea triptazei în ser se găsește la practic toți pacienții cu mastocitoză sistemică și este considerată un parametru de screening, dar nu este suficientă pentru un diagnostic. O valoare normală nu exclude mastocitoza sistemică.
La pacientul nostru, criteriul principal și toate cele patru criterii secundare sunt îndeplinite.
Tipice sunt modificările cutanate hiperpigmentate maculopapulare cauzate de infiltratele mastocitare în piele. Iritarea mecanică a pielii are ca rezultat înroșirea urticariei (semn Darier) [3]. Cu toate acestea, nu toți pacienții prezintă constatări anormale ale pielii (mastocitoza măduvei osoase) [1, 6].
Mastocitozele sistemice, care sunt diagnosticate în principal la adulți cu vârsta cuprinsă între 30 și 50 de ani, au forme indolente, „mocnite” și agresive. Femeile și bărbații sunt la fel de afectați. Speranța de viață a pacienților cu mastocitoză sistemică indolentă nu este limitată [1]. Forma indolentă se transformă foarte rar în mastocitoză sistemică agresivă, iar progresia poate avea loc lent sau rapid.
În plus, există o combinație de mastocitoză sistemică și o neoplasmă hematologică asociată; leucemia mastocitară este mai puțin frecventă [4]. Leucemia mastocitară este prezentă în ≥10% mastocite din sângele periferic și/sau ≥20% în aspiratul măduvei osoase. O altă entitate de boală a mastocitozei este sarcomul mastocitar [1-6].
Descrierea detaliată a subtipurilor de mastocitoză sistemică și criteriile de diagnostic corespunzătoare sunt prezentate în Tabelul 2.
| Masa 2: Subtipuri de mastocitoză sistemică (adaptat din [6]). | |
| Subtipuri de mastocitoză sistemică | Criterii de diagnostic Pentru toate sub-formularele: criteriile de diagnostic pentru mastocitoza sistemică îndeplinite (conform Tabelului 1) |
| Mastocitoza sistemică indolentă | Nu există criterii C disponibile (conform Tabelului 3) |
| Nu există dovezi ale unui neoplasm hematologic asociat | |
| Încărcare redusă a mastocitelor | |
| Leziunile cutanate sunt în mare parte prezente | |
| Mastocitoza măduvei osoase | Ca mai sus, cu excepția: |
| Dovezi ale infiltrării măduvei osoase | |
| Fără leziuni cutanate | |
| Mastocitoza sistemică „mocnită” | Criterii ≥2 B, fără criterii C (conform Tabelului 3) |
| Nu există dovezi ale unui neoplasm hematologic asociat | |
| Încărcare mare a celulelor mastocitare | |
| Mastocitoza sistemică cu neoplazie hematologică asociată | Dovezi ale unei neoplazii hematologice asociate (de exemplu, sindrom mielodisplazic, neoplazie mieloproliferativă, leucemie mieloidă acută, limfom) |
| Mastocitoza sistemică agresivă | Criteriul ≥1 C (conform Tabelului 3) |
| Mai ales fără leziuni cutanate | |
| Leucemie mastocitară | Biopsia măduvei osoase: infiltrate difuze ale mastocitelor atipice imature |
| Aspirat de măduvă osoasă: ≥20% mastocite | |
| Formă clasică: proporție de celule mastocitare ≥10% din leucocite din sângele periferic | |
| Mai frecvent: formă aleucemică (30% mastocite, triptază serică> 200 μg/l | |
| Semne de displazie sau mieloproliferare în liniile celulare non-mastocitare (dar fără diagnostic de neoplazie hematologică asociată) | |
| Hepatomegalie fără afectarea funcției hepatice, splenomegalie fără hipersplenism și/sau limfadenopatie | |
| C criterii | Disfuncție a măduvei osoase datorată infiltrării neoplazice a mastocitelor cu citopenie ≥1: hemoglobină |
Editorialul acestui articol poate fi găsit la pagina 497 a acestui număr.
Declarație de divulgare
Autorii nu au declarat nicio legătură financiară sau personală în legătură cu această postare.
Adresa de corespondenta
Dr. med. Jeroen S. Goede
Oncologie medicală
și hematologie
Kantonsspital Winterthur
Brauerstrasse 15
CH-8401 Winterthur
jeroen.goede [at] ksw.ch
literatură
1 Theoharides TC, Valent P, Akin C. Mastocite, mastocitoză și tulburări conexe. N Engl J Med. 2015; 373 (2): 163-72.
2 Pardanani A, Tefferi A. Mastocitoza sistemică la adulți: actualizare 2017 privind diagnosticul, stratificarea riscului și managementul. La J Hematol. 2016; 91 (11): 1146-59.
3 HP excitat, Sotlar K, Valent P, Hartmann K. Mastocitoză. Dtsch Arztebl. 2008; 105 (40): 686-92.
4 Valent P, Sperr WR, Akin C. Cum tratez pacienții cu mastocitoză sistemică avansată. Sânge. 2010; 116: 5812-17.
5 Valent P, Akin C, Metcalfe DD. Mastocitoză: clasificarea OMS actualizată în 2016 și noi concepte de tratament emergente. Sânge. 2017; 129 (11): 1420-27.
6 Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, și colab. Clasificarea OMS a tumorilor țesuturilor hematopoietice și limfoide. Ediția a IV-a revizuită. Agenția Internațională pentru Cercetarea Cancerului; 2017.
Publicat sub licența drepturilor de autor
„Atribuire - necomercială - Fără derivate 4.0”.
Nicio reutilizare comercială fără permisiune.
A se vedea: emh.ch/en/emh/rights-and-licences/