Țesutul adipos - Un nou loc de joacă pentru medicinescențele celulelor imune

Élise Dalmas 1, Joan Tordjman 1, Michèle Guerre-Millo 1 și Karine Clément 1, 2, 3 *

1 Inserm U872, echipa 7, Universitatea Pierre și Marie Curie-Paris 6, Centrul de cercetare Cordeliers, 15, rue de l'Ecole de Médecine, F-75006 Paris, Franța
2 Asistență publică-Hôpitaux de Paris, Hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Departamentul de nutriție și endocrinologie, Paris, F-75013 Franța
3 ICAN, Institutul de cardiometabolice și nutriție

Țesutul adipos a fost sub atenție în ultimul deceniu și concepte esențiale au apărut din studiile de biologie complexă. Inflamația de grad scăzut atât la nivel sistemic, cât și în țesutul adipos caracterizează obezitatea. Printre diferitele tipuri de celule care contribuie la inflamație, această revizuire se concentrează pe mecanismele și consecințele acumulării macrofagelor în țesutul adipos obez. Sunt luate în considerare mecanismele de recrutare a monocitelor în țesutul adipos și modul în care fenotipurile macrofagelor sunt modificate în acest mediu ca răspuns la creșterea masei grase. Revizuim studii recente care abordează fenotipul complex și versatil al macrofagelor țesutului adipos care contribuie la modificări inflamatorii și metabolice, dar ar putea ajuta, de asemenea, la menținerea homeostaziei țesutului adipos în condițiile obezității, atât în situații de șoarece, cât și în situații umane. O consecință recent descoperită a inflamației țesutului adipos este fibroza. Dacă macrofagele și/sau alte celule imune exercită un efect pro-fibrotic în țesutul adipos este încă neclar. Această bogăție de informații noi va ajuta, sperăm, la conceperea unor noi modalități de a controla inflamația țesutului adipos și continuările sale dăunătoare.

În 2003, două echipe americane au descris o acumulare de macrofage în țesutul adipos al șoarecilor obezi și la om, în raport cu creșterea indicelui de masă corporală [1, 2]. Macrofagele din țesutul adipos sunt considerate a fi o sursă majoră de factori proinflamatori, ceea ce le conferă un rol potențial dăunător la nivel local și sistemic. Cu toate acestea, aceste celule sunt deosebit de versatile și pot adopta un profil antiinflamator, care nu exclude contribuția lor fiziologică la homeostazia țesutului adipos. În ultimii ani, prezența altor celule imune în țesutul adipos a fost raportată de mai multe echipe, în principal la modelele de obezitate la șoareci, dar și la oameni. În această sinteză, arătăm că acești oaspeți neașteptați, actori ai imunității înnăscute și adaptative, participă la biologia țesutului adipos și la modificările acestuia în timpul dezvoltării obezității.

De ce este inflamat țesutul gras ?

Apariția microscopică a macrofagelor în țesutul unui subiect obez. Biopsiile chirurgicale ale țesutului adipos subcutanat și visceral au fost tratate cu un anticorp specific pentru macrofage. Săgețile solide indică macrofage dispuse într-o coroană în jurul unui adipocit; săgețile punctate indică macrofage situate la intersecția adipocitelor din parenchim.

Lupta de influență între celulele imune din țesutul adipos

Celulele de imunitate în țesutul adipos. 1 Selectarea markerilor utilizați în mod obișnuit. 2 markeri de activare M1 sau M2 asociați cu markeri de macrofage, CD68 sau CD14 la om și F4/80 la rozătoare.

Există mai multe profiluri de mobilizare a limfocitelor T în țesutul adipos în obezitate: numărul limfocitelor T citotoxice (CD8 +) crește, în timp ce cel al limfocitelor T antiinflamatoare Th2 (CD4 + GATA3 +) și Treg (Foxp3 +)) scade [13] –15]. Semnificația fiziopatologică a acestor modificări este ilustrată de faptul că activarea CD8 + T [13] sau inducerea limfocitelor Th2 sau Treg [14, 15] scade inflamația în țesutul adipos al șoarecilor DIO. La om, un studiu arată creșterea limfocitelor T CD8 + și a limfocitelor CD4 + cu gradul de adipozitate în țesutul adipos [16].

Toate aceste observații sugerează existența unei interacțiuni complexe de influență între diferiții jucători celulari ai imunității înnăscute (neutrofile, mastocite), adaptive (limfocite) sau la interfața celor două sisteme (NKT). Acești protagoniști diferiți par să acționeze secvențial sau concertat pentru a promova în fine acumularea de macrofage în țesutul adipos prin mecanisme care sunt încă slab înțelese. O provocare majoră pentru aceste studii rămâne identificarea factorului sau factorilor capabili să declanșeze un răspuns imun în țesutul adipos în etapele de dezvoltare a obezității umane.

De unde provin macrofagele de țesut gras? ?

Studiile de transplant de măduvă osoasă la șoareci au arătat clar că monocitele circulante sunt precursorii majorității macrofagelor prezente în țesutul adipos [2], ceea ce a fost confirmat prin experimente de etichetare a monocitelor in vivo [17]. Au fost descrise mai multe subpopulații de monocite la șoareci și oameni. Soarta lor depinde de fenotipul lor, pe de o parte, și de microambientul în care se diferențiază în macrofage, pe de altă parte. La șoareci, monocitele înalte Gr1 + Ly-6C, echivalente cu monocitele clasice CD14 + CD16 la om, sunt considerate a fi precursorii macrofagelor pro-inflamatorii din țesutul adipos [18, 19]. La om, lucrările timpurii au arătat că celulele mononucleare circulante exprimă un statut proinflamator la subiecții obezi [20]. Mai recent, un studiu clinic indică faptul că frecvența unei subpopulații identificate recent de monocite CD14 dim CD16 + este crescută la subiecții supraponderali [21]. Această subpopulație monocitară ar putea contribui preferențial la acumularea de macrofage în țesutul adipos.

Macrofage de țesut adipos: un fenotip variabil și complex

În țesutul adipos uman, macrofagele sunt în esență dintr-un fenotip mixt intermediar între stările de polarizare M1 și M2 [30, 31]. La o populație de subiecți cu obezitate masivă, am observat o creștere a numărului de celule pozitive pentru markerul CD40 și un număr constant de celule care exprimă markeri de tip M2 (CD206 [receptorul de manoză] și CD163 [membru al familiei receptori de scavenger]) comparativ cu subiecții martor, sugerând că obezitatea favorizează acumularea macrofagelor de tip M1 [32]. O caracterizare mai precisă arată că, la fel ca la șoareci, macrofagele dispuse într-o coroană în jurul adipocitelor prezintă un fenotip de tip M1, în timp ce macrofagele interstițiale au un fenotip orientat M2 [33, 34]. La om, totuși, macrofagele recrutate nu pot fi distinse de macrofagele rezidente.