Timpii de înjumătățire și durata acțiunii - critici farmaceutice - Informații online
Timpii de înjumătățire și durata acțiunii
Cinetica pentru practica II
După o lungă pauză, am dori să continuăm seria noastră „Kinetica pentru practică” cu articolul următor. O bună cunoaștere a proceselor farmacocinetice aduce o contribuție semnificativă la faptul că putem oferi pacienților noștri cea mai bună terapie posibilă.
După cum știe toată lumea, durează calmant Efectul unei tablete Aspirin ® durează aproximativ patru până la maximum șase ore. Același lucru se aplică și altor forme neretardate de Acid acetilsalicilic - Alcacyl ®, Aspégic ® și multe altele. Acidul acetilsalicilic nu are o viață lungă în organism: este hidrolizat imediat. Prin urmare, timpul de înjumătățire plasmatică este de numai 20 de minute. Principalul tău metabolit, Acid salicilic, dar are o activitate farmacologică comparabilă. Deoarece acidul salicilic are un timp de înjumătățire plasmatică de aproximativ 2 până la 3 ore, probabil contribuie semnificativ la efectul de ameliorare a durerii. În acest caz, timpul de înjumătățire plasmatică al principalului ingredient activ și durata acțiunii merg bine împreună: o corelație care ne este familiară și, de asemenea, are sens.
Pe lângă proprietățile analgezice, acidul acetilsalicilic are alte două proprietăți importante, și anume un efect antiinflamator și anti-trombocit. antiinflamator Efectul salicilaților este încă folosit în ciuda multor medicamente antiinflamatoare nesteroidiene „moderne”. Pentru a provoca antiinflamatorii sunt mari Doze de acid acetilsalicilic necesar. Utilizat în acest fel, medicamentul are timp de înjumătățire plasmatică mult mai lung - peste 20 de ore. Acest lucru este legat de faptul că procesele de excretare a salicilatului sunt limitate în capacitatea lor, adică sunt într-o anumită măsură copleșite de doze mari. În timp ce dozele mici (analgezice) de acid acetilsalicilic conduc la concentrații plasmatice totale de salicilat între 30 și 100 mg/ml, aceste niveluri cresc odată cu dozele antiinflamatoare disproporționat, adesea peste limita de toxicitate de aproximativ 300 mg/ml. Chiar și în cazurile de otrăvire, capacitatea limitată de excreție a salicilatului este responsabilă de faptul că evoluția clinică este mult mai prelungită decât s-ar putea deduce din durata acțiunii unei doze analgezice simple.
În practica medicală de azi, acidul acetilsalicilic are în special datorită acestuia antiplachetară Efectul a atins o mare importanță, fiind remarcabil doze mici necesare voi. Inhibarea agregării plachetare este un efect care nu durează 4 sau 20 de ore, ci aproximativ o săptămână! În plus, este o proprietate specifică acidului acetilsalicilic care nu se găsește în alți salicilați. Prin urmare, acțiunea medicamentului poate fi rezumată după cum urmează: vine, schimbă ceva și merge din nou, schimbarea rămâne. Faptul că acidul acetilsalicilic blochează ireversibil ciclooxigenazele plachetare înseamnă că acest efect depinde mai puțin de medicamentul în sine decât de durata naturală de viață a trombocitelor. Conceptul menționat la început, că durata acțiunii este de obicei legată de timpul de înjumătățire plasmatică, este complet aruncat aici.
Exemplul acidului acetilsalicilic nu reprezintă în niciun caz un eveniment deosebit de complex. În farmacoterapia modernă ne confruntăm constant cu procese cinetice care nu pot fi explicate prin simpla conexiune „durata acțiunii corespunde timpului de înjumătățire”.
Astăzi folosim adesea ingrediente active care sunt doar proporționale perioade de înjumătățire plasmatică scurte poate fi dovedit, dar care declanșează efecte, a căror durată depășește cu mult timpul de înjumătățire plasmatică aparentă sau reală. Substanțele care se atașează în mod specific la o anumită structură (receptor, enzimă etc.) sunt uneori detectabile doar în plasmă pentru o perioadă scurtă de timp. Dacă o substanță activă se leagă foarte puternic de un receptor, acest lucru poate fi suficient pentru a menține un efect, chiar dacă nu mai există niveluri plasmatice detectabile. Cu alte cuvinte, timpul de înjumătățire biologic este mult mai lung decât se poate măsura în mod normal în plasmă.
Omeprazol (Antra ®) și altele Inhibitori ai pompei de protoni funcție (cum ar fi acidul acetilsalicilic atunci când este utilizat ca inhibitor de trombocite) pe principiul „vine, schimbă ceva și merge din nou”. În ciuda timpului de înjumătățire relativ scurt de 1-2 ore, inhibitorii pompei de protoni au un efect care durează cel puțin 24 de ore; inhibă H +/K + -ATPaza în celulele parietale ale stomacului reversibil, dar foarte durabil.
Modern Medicamente antifungice sunt exemple bune de cum acumularea în anumite țesuturi poate duce la efecte pe termen lung. Atât itraconazolul (Sporanox ®), cât și terbinafina (Lamisil ®) nu au nicio perioadă de înjumătățire plasmatică notabilă de 1 până la 2 zile; cu toate acestea, ambele substanțe pot fi detectate în concentrații active terapeutic în unghii și unghii de la picioare timp de luni de zile.
Contrastul dintre timpul de înjumătățire plasmatică și durata acțiunii este mai puțin puternic Inhibitori ECA și beta-blocante. Este evident că aceste medicamente funcționează în mod constant mai mult decât corespund timpului de înjumătățire plasmatică aparent. Durata de timp în care medicamentul rămâne în plasmă nu este irelevantă pentru durata efectului său. Cu toate acestea, ingredientele active cu legare puternică la receptori funcționează și aici mult mai mult decât ar sugera timpul de înjumătățire plasmatică. În acest context, se vorbește uneori despre timpul de înjumătățire relevant din punct de vedere clinic. Tabelul 1 prezintă câteva medicamente care, în ciuda timpului de înjumătățire scurt, pot fi administrate doar o dată pe zi.
Există, de asemenea, medicamente cu timp de înjumătățire plasmatică aparent scurt și relativ durată scurtă de acțiune care rămâne în corp o perioadă extraordinar de lungă. Cel discutat în acest număr Alendronat (Fosamax ®) poate fi detectat în plasmă doar pentru o perioadă scurtă de timp (câteva ore) după administrare și aproximativ jumătate din doză este excretată în trei zile. Cu toate acestea, se estimează că timpul de înjumătățire terminal al medicamentului este mai mare de zece ani. Deoarece ingredientul activ este „îngropat” în os, totuși își pierde activitatea farmacologică obișnuită după un timp scurt. Cu alte cuvinte: dacă se menține efectul de inhibare a osteoporozei, alendronatul trebuie administrat continuu. Nu este tocmai ușor să faci declarații obligatorii cu privire la toxicitatea pe termen lung a acestor substanțe. Exemplul Clorochina (Resochin ® și alții), a căror utilizare pe termen lung poate duce la pierderea ireversibilă a vederii ca urmare a retinitei pigmentare, îndeamnă la o mare prudență.
Cu toate acestea, ele pot avea un efect de lungă durată dacă se detașează încet de structura receptorului. Cu alte cuvinte, adevăratul lor timp de înjumătățire terminală este mult mai lung decât se poate măsura în mod normal. Pe de altă parte, avem disponibile medicamente despre care se știe că sunt timp de înjumătățire lung trebuie, dar trebuie încă administrate la intervale relativ scurte pentru un efect optim.
Dar avem și medicamente disponibile despre care se știe că sunt timp de înjumătățire lung trebuie, dar trebuie încă administrate la intervale relativ scurte pentru un efect optim. Acest lucru este necesar în special atunci când nivelurile plasmatice trebuie menținute într-un interval îngust pentru a nu expune persoana tratată efectele toxice ale nivelurilor excesiv de ridicate.
O mulțime de droguri cu timp de înjumătățire terminal lung au efectul lor după ce au fost opriți de zile sau săptămâni. Pentru bolile care necesită tratament continuu (și complianță), substanțele de înjumătățire lungă au avantaje evidente. Este de o importanță secundară dacă se uită o doză și efectul ar trebui să prezinte, în general, mai puține fluctuații. În „starea de echilibru” este doar o chestiune de „umplere” a unui nivel plasmatic ușor variabil până la optim. Un număr surprinzător de mare de medicamente pe care le folosim în practica de zi cu zi au o perioadă lungă de înjumătățire prin eliminare. Tabelul 2 prezintă o selecție a acestor substanțe, prin care trebuie remarcat faptul că timpul de înjumătățire biologic este adesea mai determinat de metaboliți decât de „substanța mamă”.
Pe lângă beneficiile perioadei de înjumătățire lungă, avem nevoie și de cele semnificative ale acesteia dezavantaj vedea. Toxicitatea digitalică, o problemă iatrogenică clasică, poate fi explicată în esență prin manipularea neglijentă a „longevității” glicozidelor digitale. Combinația de timp de înjumătățire deosebit de lungă și, în același timp, acumularea pronunțată în anumite organe poate provoca, după cum arată exemplul amiodaronei (Cordarone ®), consecințe toxice severe. În aceste cazuri, relația principală dintre medicament și evenimentul advers nu este adesea evidentă.
Neobișnuite sunt substanțele care sunt ale lor induce metabolismul propriu și astfel au inițial un timp de înjumătățire mai lung (și durata acțiunii) decât după o anumită perioadă de administrare regulată. Acest fenomen poate fi identificat pentru alcool observa. Un alt exemplu este Carbamazepina (Tegretol ® etc.), care trebuie, prin urmare, administrat cu multă precauție la început.
Relațiile dintre timpul de înjumătățire aparent și durata acțiunii sunt complexe, chiar și pentru medicamentele care absorbție întârziată voi. Durata de acțiune a substanțelor clasificate ca Injecție la depozit administrat (hormoni, neuroleptice etc.) depinde, pe de o parte, de viteza cu care este absorbit depozitul subcutanat sau intramuscular și, pe de altă parte, desigur, de timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare indicat de substanță. În cazuri individuale, o situație similară poate fi observată și pentru medicamentele administrate pe cale orală. De exemplu, efectul neobișnuit de prelungit pentru un blocant al canalelor de calciu Amlodipină (Norvasc ®) se datorează probabil unei absorbții gastrointestinale întârziată grav - nivelurile plasmatice maxime sunt atinse doar după 6 până la 12 ore - și un timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare. Este de conceput că această particularitate cinetică a amlodipinei influențează (în mod avantajos) și raportul beneficiu-risc al substanței; beneficiul pe termen lung al blocantelor canalelor de calciu dihidropiridinice este, în general, încă insuficient determinat.
Prin urmare, durata acțiunii nu depinde doar de timpul de înjumătățire plasmatică, ci și de doză, de abruptitatea curbei doză-efect și de gradul de legare a receptorilor.