Toxicitatea metforminei pentru sau împotriva unei restricții a contraindicațiilor sale revizuire medicală
rezumat
Diabetul de tip 2, o adevărată epidemie globală, este o preocupare majoră a sistemelor de sănătate din întreaga lume. Unanimitatea liniilor directoare privind tratamentul inițial al acestuia cu metformină a făcut obiectul unor studii menite să demonstreze beneficiile sale, dar și efectele sale secundare, dintre care cea mai gravă este acidoză lactică, rară, dar asociată cu o rată ridicată a mortalității. Este puternic legat de patologiile acute sau cronice pentru care diabeticii sunt expuși riscului, care reduc perfuzia tisulară, activând astfel metabolismul anaerob producând lactate. În ciuda efectelor benefice ale metforminei și a dezbaterii actuale cu privire la responsabilitatea sa cauzală pentru acidoză lactică, este important să rămânem vigilenți cu privire la această complicație gravă, respectând contraindicațiile pentru utilizarea acesteia, pentru moment neschimbate.
Introducere/istorie
Galega officinalis (figura 1) este o plantă utilizată deja în Egiptul antic și Europa medievală pentru tratamentul diabetului. Principiul său activ, galégine, un derivat de guanidă, 1 este baza primilor agenți antimalarici. Această plantă a făcut posibilă producerea unui al doilea derivat guanidic în anii 1950, fenformina, care a fost retrasă de pe piață în 1977 datorită incidenței mari a acidozei lactice. Metformina, singura biguanidă disponibilă în prezent pe piață este, în absența contraindicațiilor, tratamentul oral la alegere pentru diabetul de tip 2. Ar trebui inițiat cu măsuri igieno-dietetice în momentul diagnosticului, conform consensului din 2006 din Asociația Americană a Diabetului și Asociația Europeană pentru Studiul Diabetului, actualizată în 2009. 2,3
Proprietățile metforminei
Proprietăți farmacologice și mecanismul de acțiune
Absorbt în principal din intestinul subțire superior, la șase ore după ingestie, metformina are un timp de înjumătățire de cinci ore. Este o moleculă nemetabolizată, excretată nemodificată în urină prin secreția tubulară activă și, prin urmare, se poate acumula în insuficiență renală. Efectul său major (Figura 2) este scăderea hepatică a sintezei glucozei prin inhibarea glicogenolizei și gluconeogenezei și prin reducerea substraturilor acestuia din urmă, secundar unui efect antilipolitic. Reduce glicemia postprandială prin creșterea penetrării intracelulare a glucozei în mușchi și încetinirea absorbției sale intestinale.
Efectele benefice ale metforminei
La diabeticii de tip 2, metformina are un efect benefic asupra stabilizării greutății, metabolismului lipidic 4 și reducerea complicațiilor macrovasculare (accident vascular cerebral ischemic și infarct miocardic). 5 Riscul foarte scăzut de hipoglicemie care o deosebește de alte antidiabetice orale ar putea fi parțial explicat prin catabolismul intestinal al glucozei producătoare de lactat. Acesta este apoi metabolizat în ficat ca substrat pentru gluconeogeneză. 6
De asemenea, funcționează asupra componentelor sindromului metabolic pentru a reduce rezistența la insulină, de unde și efectul său potențial benefic în sindromul ovarului polichistic. 7 În prezent, face obiectul studiilor oncologice pentru a-și demonstra efectul în reducerea riscului de cancer și a mortalității cauzate de cancerele de prostată, sân, pancreas și ficat. 8
Efectele secundare ale metforminei
Efectele sale secundare sunt, în primul rând, gastrointestinale (gust metalic în gură, anorexie, greață, disconfort abdominal, diaree), prevenibile printr-o creștere treptată a dozelor la începutul tratamentului și reversibile după întreruperea tratamentului. La 30% dintre pacienți, scade absorbția ileală a vitaminei B12, dar reduce nivelul seric doar la 5-10% dintre pacienți. 9 cazuri izolate de leucopenie, trombocitopenie, anemie hemolitică, hepatită, precum și reacții cutanate foarte rare, au fost raportate și sunt reversibile după întreruperea tratamentului.
Otravire acuta cu metformina
În cazul supradozajului acut, acidoză lactică asociată cu metformină (ALAM) este frecventă. 10 Incidența sa este estimată la 12,8% de către centrele toxicologice germane. 11 Deoarece metformina nu mărește secreția de insulină, hipoglicemia este rară și mai degrabă asociată cu utilizarea concomitentă a altor antidiabetice orale. 10 Au fost raportate câteva cazuri de hiperglicemie, dar sunt chiar mai rare și atribuite diabetului însuși sau pancreatitei acute. 12 În cazul dozelor peste 5000 mg, rezultatul clinic este nefavorabil. 13 La copii, ingestia de doze sub 1700 mg nu este asociată cu efecte toxice grave. 14 Nivelurile de metformină din ser, plasmă sau sânge trebuie măsurate pentru a confirma diagnosticul, pentru a evalua prognosticul otrăvirii și pentru a monitoriza eficacitatea tratamentului. Cu o doză terapeutică, această rată este de 1 până la 4 mg/l. Crește de la 40 la 120 mg/l în cazul supradozajului acut și de la 80 la 200 mg/dl în cazul supradozajului fatal. 15
Acidoza lactică asociată cu metformina
Definiție și prognostic
ALAM, cel mai grav efect secundar al metforminei, definit ca pH arterial 5 mmol/l, nu induce semne clinice specifice (crampe musculare, tulburări digestive, dureri abdominale, tahipnee, astenie și tensiune arterială scăzută).
În ciuda rarității sale, ALAM pentru otrăvirea acută sau cronică cu metformină este legată de o rată a mortalității de 45% în absența tratamentului precoce. 16 Acest nivel nu este legat de nivelul de lactat sau de concentrația plasmatică a metforminei. Depinde de comorbiditățile pacienților17 și de prezența unui timp de protrombină crescut în insuficiența hepatică. 18
Fiziopatologie
În absența hipoperfuziei tisulare, metformina este responsabilă de o creștere discretă postprandială a lactatului de tip B (17 Acest lucru se explică printr-o inhibare a piruvat dehidrogenazei prin metformină, inducând o scădere a metabolismului aerob al piruvatului (Figura 2) Creșterea piruvatului are ca rezultat activarea metabolismului piruvat anaerob prin lactat dehidrogenază (LDH) și producția de lactat. În plus, metformina scade utilizarea lactatului pentru gluconeogeneza hepatică.