Tratamentul lupusului eritematos sistemic cu medicamente biologice - Swiss Medical Review
rezumat
Introducere
Tratamentul medicamentos pentru lupusul eritematos sistemic (LES) a suferit puține modificări în ultimii 50 de ani. Cel mult, acum știm mai bine cum să aplicăm o strategie care diferă în funcție de prezentarea clinică dominantă. După revoluția terapeutică pe care reumatologia a cunoscut-o de la utilizarea tratamentelor biologice în artrita reumatoidă (RA), artrita psoriazică și spondilita anchilozantă (AS), a existat o mare speranță că un beneficiu similar ar putea fi acum găsit. Se aplică pacienților cu LES. În lumina rezultatelor studiilor terapeutice publicate în ultimii cinci ani, trebuie să fim dezamăgiți. Totuși, nu este întuneric.
Medicamente biologice
Infliximab
Prima utilizare a terapiilor biologice vizate în LES a fost anticorpul anti-TNFα, infliximab, pentru a trata pacienții cu nefrită lupică în 2004. 8 Acest lucru nu a avut sens, având în vedere inducerea anticorpilor antinucleari și a anticorpilor anti-ADN dublu catenar sub acești medicamente. Aceasta poate varia de la leziuni biologice asimptomatice la boala lupusului activ. 9 De fapt, încă din 2000, Charles și colab. 10 arată că nivelul anticorpilor antinucleari este de 29% într-o cohortă de RA și că crește la 53% după tratamentul cu anti-TNFα. 14% vor dezvolta, de asemenea, anticorpi anti-ADN dublu catenar. 11 Acești anticorpi sunt predominant IgM, cu un timp de înjumătățire scurt și probabil nepatogen. Infliximab pare a fi cel mai inductor, deși sunt implicate celelalte molecule anti-TNFα (etanercept, adalimimab). Prevalența LES clinice induse este slab cunoscută și se estimează a fi în jur de 0,2%.
Pe de altă parte, este bine stabilit că profilul lupusului indus de anti-TNFα este radical diferit de clasicul medicament LES: creșterea leziunilor cutanate, neurologice și renale, prezența mai mică a anticorpilor antihistoniici (47% vs 95%) și prezența mai frecventă a anticorpului anti-ADN bicatenar (90% vs 1%). 11-13
Cu experiență, s-a părut că artrita lupică a fost foarte sensibilă la tratamentul cu infliximab, dar a necesitat menținerea medicamentului pentru a rămâne în remisie, în timp ce, dimpotrivă, proteinuria s-a îmbunătățit timp de luni sau mai mulți ani după faza de inducție a celor patru perfuzii. 15 Această disociere a ilustrat din nou complexitatea și eterogenitatea mecanismelor fiziopatologice care stau la baza diferitelor manifestări clinice în aceeași stare numită LES.
Urmărirea de patru ani a unei cohorte de treisprezece pacienți a confirmat eficacitatea prelungită a proteinuriei în regimul de inducție (patru perfuzii) și a condus la observarea unei creșteri de durată a anticorpilor ADN anti-dublu catenar și a anticorpilor antifosfolipidici cu reacții adverse (pneumonie fatală, limfom, tromboză venoasă) care sunt de natură să limiteze utilizarea prelungită. 16 Până în prezent, nu există studii controlate și, prin urmare, nu există o poziționare reală a acestor medicamente în arsenalul terapeutic al LES. 17
Abatacept
Abatacept este o proteină de fuziune formată din CTLA4 și o porțiune de imunoglobulină (CTLA4-Ig) capabilă să se lege de CD80/86 și astfel să împiedice interacțiunea de activare CD80/86-CD28. Consecința este blocarea activării limfocitelor T. S-a demonstrat că molecula este eficientă în modelele animale de nefropatie lupică. 18 În plus, injectarea genei CTLA4-Ig în șoareci lupus MRL/lpr previne producerea de autoanticorpi și dezvoltarea nefritei. 19
Cu toate acestea, studiul de fază II/III al abataceptului la pacienții care suferă de nefrită lupică nu și-a putut atinge obiectivul principal, care a fost o rată de răspuns terapeutic, adică neprogresie la lupus. ”Boală renală în stadiu final, superioară pentru abatacept în comparație cu placebo.
Foarte interesant, acest eșec a făcut posibilă punerea în discuție a relevanței criteriilor utilizate pentru atingerea obiectivului, adică supunerea metrologiei însăși criticilor. Și pentru a demonstra că, dacă s-ar fi ales alte criterii, totuși selectate în studiile clinice care testează eficacitatea moleculelor precum micofenolatul de mofetil sau rituximab, concluzia ar fi fost inversată cu o rată de succes a răspunsului complet de 6% în controlul de 22-24% grup în cele două grupuri tratate cu abatacept (criteriile studiului rituximab LUNAR). 20
Și această „eficacitate teoretică” (nu s-a dovedit niciodată prospectiv) ar putea arunca o lumină asupra importanței celulelor T naive - necesitând o interacțiune CD80/CD86 cu CD28 a celulei limfocitare și, prin urmare, țintă a CTLA4-Ig - în fiziopatologia nefrită lupică. 21 Cu excepția cazului în care acest lucru este legat de un efect direct al abataceptului care blochează activarea celulelor plasmatice, așa cum arată un articol recent pentru celulele mielomului. 22
Prin urmare, este important să analizăm cu precizie toate lecțiile care pot rezulta dintr-un test negativ atunci când utilizarea modelelor animale a sugerat contrariul.
Rituximab
Un alt exemplu ilustrează istoria rituximabului, un anticorp anti-CD20, în tratamentul lupusului. Numeroase publicații din mai mult de douăzeci de echipe din întreaga lume raportează eficacitatea și absența toxicității obligatorii, în studii deschise sau retrospective, confirmând ideea general acceptată a unui rol major al limfocitelor B. în fiziopatologia LED-ului. 23-25