Tratamentul pacienților cu hepatită C. cronică

Standardul actual al terapiei cu VHC

Standarde actuale în tratamentul hepatitei cronice C

Hofmann, Wolf Peter; Sarrazin, Christoph; Zeuzem, Ștefan

pacienților

  • obiecte
  • Autori
  • Cifre și tabele
  • literatură
  • Scrisori și comentarii
  • statistici

Fundal: În Germania, 400.000-500.000 de persoane sunt infectate cronic cu virusul hepatitei C. Infecția cu genotipul 1 VHC este prezentă în 70-80%. O terapie dublă combinată cu peginterferon alfa și ribavirină duce la eradicarea permanentă a virusului la 40-50% dintre pacienții cu VHC genotip 1 și 70-80% din pacienții cu VHC genotip 2/3. Inhibitorii proteazei VHC boceprevir și telaprevir în combinație cu peginterferon și ribavirină au fost aprobați pentru pacienții cu genotipul 1 VHC din 2011.

Metode: Cercetare literară selectivă

Rezultate: Pentru peginterferon și ribavirină, o durată individualizată a terapiei pe baza genotipului VHC (24-72 săptămâni pentru genotipul 1, 16-48 săptămâni pentru genotipul 2/3), concentrația ARN VHC la începutul terapiei (>/Concluzie: Tratamentul hepatitei cronice C cu peginterferon și ribavirină are loc în conformitate cu algoritmi de terapie individualizată. Terapia combinată triplă care conține boceprevir sau telaprevir este asociată cu rate mai mari de eradicare a virusului la pacienții cu genotip 1 VHC netratați și pretratați.

Peste 170 de milioane de oameni din întreaga lume sunt infectați cu virusul hepatitei C (VHC). În Germania, prevalența, măsurată prin anticorpi HCV pozitivi, este de 0,4-0,6%. Cu o rată de cronicitate de 70-80%, 400.000-500.000 de pacienți cu hepatită cronică C pot fi, prin urmare, presupuși în această țară (1). Cursul cronic se caracterizează prin afectarea hepatică progresivă, care poate duce la ciroză hepatică la 2–35% dintre cei afectați după 20-25 de ani (2). În cazul cirozei hepatice existente, riscul cumulativ de 5 ani de a dezvolta carcinom hepatocelular (HCC) este dat de 17% (3).

Pentru această revizuire, autorii au efectuat o căutare selectivă a literaturii. Ghidurile naționale și internaționale actuale, recenziile strict selectate din ultimii ani și lucrările originale din 2001 până în ianuarie 2012 au servit drept bază de date.

Terapia individualizată pentru hepatita cronică C.
cu peginterferon și ribavirină

Un număr mare de date ale studiilor clinice din ultimii zece ani au permis stabilirea unei individualizări extinse a tratamentului, în special în ceea ce privește durata terapiei (1). Scopul este, pe de o parte, de a scurta terapia cu efecte secundare potențial ridicate, fără pierderea eficacității și, pe de altă parte, de a crește ratele SVR în anumite grupuri de pacienți printr-o durată mai lungă definită a terapiei. În esență, durata terapiei depinde de

  • genotipul VHC prezent și
  • concentrația virusului înainte de începerea terapiei și scăderea ARN-ului VHC în primele săptămâni de tratament

Dintre genotipurile VHC 1-6 răspândite la nivel mondial, infecțiile cu genotipurile VHC 1 (70-80%) și genotipurile 2 și 3 sunt predominante în Germania (1). Genotipul 4 apare predominant în Africa de Nord și Orientul Mijlociu, genotipul 5 în Africa de Sud și genotipul 6 în Asia de Sud-Est (8).

Din motive care nu au fost încă pe deplin înțelese, pacienții cu infecție cu VHC genotip 1 sunt mai dificil de tratat cu succes și primesc de obicei terapie cu peginterferon și ribavirină timp de 48 de săptămâni; la pacienții cu infecție cu VHC genotip 2 și 3, aceasta este una Durata terapiei de 24 de săptămâni este de obicei suficientă. Conform datelor din studiile de aprobare, ratele de răspuns pe termen lung sunt de 42-52% (genotipul 1) și 76-82% (genotipul 2 și 3) (4, 6). Dacă încărcarea inițială a virusului este mică ((Figurile 1 și 2). Pacienții la care ARN-VHC este încă detectabil în sânge la săptămâna 4 (genotip 2 și -3) sau la săptămâna 12 (genotip 1), dar la care Dacă negativizarea ARN-VHC apare în cursul săptămânii 24, beneficiați de o prelungire a duratei terapiei la 48 de săptămâni (genotipul 2 și -3) sau 72 de săptămâni (genotipul 1) (Figurile 1 și 2) (1).

Eficacitatea tratamentului cu peginterferon și ribavirină este determinată nu numai de factorii specifici ai virusului menționați, ci și de diferiți factori specifici gazdei. Următorii factori au fost identificați în studiile clinice ca predictori favorabili ai eliminării permanente a virusului (9):

  • varsta mai mica (2)
  • lipsa fibrozei hepatice avansate, steatoză și/sau rezistență la insulină și
  • origini etnice caucaziene sau asiatice

Abia recent, polimorfismele individuale din vecinătatea genei umane IL28B au fost identificate ca factori de predicție suplimentari ai gazdei prin intermediul studiilor de asociere la nivel de genom. Codurile IL28B pentru interferonul lambda-3, care joacă un rol în imunitatea antivirală. Cel mai important dintre aceste polimorfisme IL28B (rs12979860) este foarte semnificativ asociat cu răspunsul la tratament pe termen lung (cel mai clar cu genotipul 1) (10).

Dezvoltarea de noi opțiuni de tratament cu
substanțe direct antivirale

Aproximativ jumătate dintre pacienții cu genotipul 1 VHC nu realizează eliminarea permanentă a virusului cu terapia convențională constând din peginterferon și ribavirină, care la rândul său este asociată cu progresia bolii (11). O re-terapie cu peginterferon și ribavirină are succes numai în 20-33% din recidivele anterioare și numai în 6-10% din cei care nu au răspuns anterior, chiar și în condiții optime, inclusiv toți factorii predictivi (12, 13). Cunoașterea exactă a ciclului de replicare a VHC și dezvoltarea modelelor de cultură celulară VHC au permis dezvoltarea de noi clase de substanțe eficiente anti-VHC, care sunt denumite în mod colectiv agenți antivirali direcți (DAA) (14). Acestea includ inhibitori ai proteazei VHC, inhibitori nucleozidici și non-nucleozidici ai polimerazei VHC și inhibitori ai proteinei 5A nestructurale (NS) VHC în prezent în dezvoltare clinică.

În 2011, doi inhibitori ai proteazei VHC, boceprevir și telaprevir, au primit aprobarea de la Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) și Agenția Europeană pentru Medicamente (EMA) pentru tratamentul pacienților netratați anterior și tratați anterior cu genotipul VHC. 1 infecție. Deoarece cele două ingrediente active din terapia triplă cu peginterferon și ribavirină nu au o eficacitate dovedită împotriva altor genotipuri VHC (posibilă excepție: genotipul VHC 2 pentru telaprevir), determinarea genotipului VHC înainte de inițierea terapiei antivirale rămâne indispensabilă ( 15).

Boceprevir și telaprevir sunt administrate fiecare în asociere cu peginterferon și ribavirină. Se pot obține rate de SVR substanțial mai mari la pacienții netratați anterior cu genotipul 1 al VHC. Pentru mulți pacienți cu VHC genotip 1 care nu au răspuns anterior, există șansa unei re-terapii mai reușite (16).

Opțiuni noi de tratament pentru netratate anterior
Pacienți cu infecție cu VHC genotipul 1

Boceprevir - Studiul pivot de fază 3 SPRINT 2 a evaluat eficacitatea și siguranța boceprevirului în combinație cu peginterferon alfa-2b și ribavirină la 1.097 pacienți netratați cu infecție cu genotipul 1 VHC care au fost randomizați în trei grupuri. Boceprevir a fost administrat la o doză de 800 mg la fiecare opt ore (17).

Pacienții din toate cele trei grupuri au primit o fază inițială de patru săptămâni cu peginterferon și ribavirină. Ulterior, pacienții din grupul 1 au primit boceprevir și peginterferon/ribavirină timp de 24 de săptămâni; acei pacienți care nu au obținut negarea ARN-VHC până după săptămâna 8 au primit peginterferon/ribavirină timp de încă 20 de săptămâni (terapie cu răspuns controlat [RGT]). Pacienții din grupul 2 au primit boceprevir și peginterferon/ribavirină timp de 44 de săptămâni. Pacienții din grupa 3 (brațul martor) au primit placebo și peginterferon/ribavirină timp de 44 de săptămâni.

Ratele de răspuns susținute au fost mai mari în cele două grupuri de boceprevir comparativ cu brațul de control (eFigura 1). Conform protocolului, un total de 44% dintre pacienții din grupul 1 (RGT) au fost eligibili pentru o scurtare a tratamentului la un total de 28 de săptămâni (pacienții care nu au avut dovezi de VHC-ARN între săptămânile de terapie 8-24).