Tulburare de limfoproliferare a celulelor b asociată cu virusul Epstein-Barr după ruda nepotrivită
subiecte
abstract
Transplant de măduvă osoasă (2001) 28, 1117-1123.
Virusul Epstein-Barr este membru al familiei virusului herpes și, ca și alți viruși, poate provoca doar simptome ușoare după expunere. Majoritatea oamenilor sunt expuși la infecția primară la vârsta adultă. Virusul din celulele B infectate rămâne latent în timp ce funcțiile imune rămân competente. Cu toate acestea, în stările de imunodeficiență primară sau secundară (dobândite), celulele B latente infectate cu EBV pot experimenta proliferarea necontrolată și transformarea într-o tulburare a celulelor B limfoproliferative asociate cu EBV, o complicație care pune viața în pericol.
Transplantul de măduvă osoasă oferă o terapie salvatoare pentru o varietate de boli hematologice și non-hematologice. 1 La pacienții cu transplant de măduvă osoasă, manipularea transplantului de măduvă osoasă, infecția, boala grefă versus gazdă (GVHD) și/sau utilizarea imunosupresoarelor contribuie la întârzierea reconstituirii imune. S-a raportat că incidența EBV-LPD variază de la 5 la 39% la pacienții cu transplant de organe. 2, 3, 4 EBV-LPD după BMT autolog este rar, 5, 6 și incidența EBV-LPD în transplanturile de măduvă frate identice HLA este, în general, mai mică de 1%. Al 7-lea
Recent, mai multe rapoarte 8, 9, 10, 11, 12 au identificat factori de risc pentru transplanturile alogene care sunt asociate cu o incidență crescută a EBV-LPD. Acești factori de risc includ disparitatea HLA, depleția grefei măduvei donatorului cu anticorpi monoclonali specifici ai celulelor T (MAb), utilizarea globulinei antitimocitare in vivo și GVHD sever.
Din ce în ce mai multe BMT se fac cu donatori alternativi și grefe de inginerie. Nu s-au raportat multe despre incidența EBV-LPD la această populație cu risc ridicat. Am examinat retrospectiv EBV-LPD la un număr de 318 pacienți care au efectuat transplanturi de măduvă osoasă parțial incongruente de donator efectuate la Departamentul de Medicină Transplant de la Universitatea din Carolina de Sud. Acest studiu este cea mai mare serie care descrie incidența EBV-LPD în urma transplanturilor de măduvă osoasă PMRD cu transplanturi epuizate de celule T de la o singură instituție. Acest raport descriptiv se concentrează pe caracteristicile clinice ale EBV-LPD, relația sa cu factorii de risc (adică metodele de epuizare a celulelor T, disparitatea HLA, dozele ATG și GVHD) și modalitățile și rezultatele tratamentului după PMRD-BMT.
Pacienți și metode
Rabdator
Între februarie 1993 și iunie 1998, un total de 315 transplanturi de măduvă osoasă PMRD au fost efectuate la Spitalul Memorial Palmetto Richland de la Universitatea din Carolina de Sud. Șase pacienți au primit două transplanturi separate pentru un total de 321 de transplanturi. Trei pacienți care au murit înainte de transplant nu au putut fi examinați pentru EBV-LPD deoarece nu au primit transplant și nu au fost incluși în această analiză. Toți potențialii beneficiari și donatori au primit evaluări complete și au acordat consimțământul informat care a fost aprobat de către Consiliul de revizuire instituțională înainte de procedurile lor PMRD-BMT.
Donator
Membrii familiei imediate au fost tipați HLA prin teste serologice. Selecția donatorilor sa bazat pe gradul de disparitate HLA, vârstă, serologie virală, sex și starea generală de sănătate.
Procedura de transplant
Diagnosticarea EBV-LPD
O revizuire a înregistrărilor clinice a identificat 18 pacienți cu EBV-LPD, dintre care șapte au fost raportați anterior. 15, 16 În caz de suspiciune clinică de LPD, s-au depus toate eforturile pentru a obține o biopsie tisulară pentru confirmarea patologică a diagnosticului de EBV-LPD. Probele de sânge periferic și biopsie de țesut (acolo unde este posibil) au fost trimise pentru analiză citometrică de flux pentru clonalitatea celulară anormală. Starea chimerismului a fost determinată fie din probe de sânge periferic, fie de măduvă osoasă, dacă sunt disponibile. Testele de sânge seriale au fost, de asemenea, efectuate pentru detectarea cantitativă și calitativă a EBV utilizând PCR. EBER/EBNA nu au fost primite. S-au făcut toate eforturile pentru a efectua o autopsie pentru a identifica cauza morții.
Tratament și îngrijire ulterioară
Odată ce diagnosticul de EBV-LPD a fost confirmat, a fost imediat inițiată terapia agresivă, care a inclus întreruperea imunosupresoarelor, antivirale și alte măsuri de susținere. Răspunsul EBV-LPD la tratament a fost monitorizat prin examene clinice și/sau radiologice seriale. Răspunsul complet a fost definit ca rezolvarea completă a simptomelor/semnelor la urmărire, iar răspunsurile parțiale au fost cu mai puțin de 50% mai mici decât leziunile.
Infuzie de celule albe din sânge (DLI)
Sângele donatorului a fost colectat prin puncție venoasă. Procentul de limfocite a fost determinat prin citometrie în flux. Produsul final a fost calculat utilizând doza CD3 + per kg greutate primitor. 76 (23, 9%) pacienți au primit cel puțin un DLI conform BMT, dintre care 42 (55, 3%) au primit DLI pentru a preveni recidiva, 21 (27, 6%) pentru a trata recidiva și nouă (11, 8%) pentru a trata recidiva Tratamentul infecțiilor cu EBV. LPD și patru (5, 3%) din alte motive.
metode statistice
O probabilitate estimată de EBV-LPD într-un transplant de măduvă osoasă parțial nepotrivit legat de donator la 60 de luni după transplant.
Tratament și rezultate
De îndată ce a fost pus diagnosticul EBV-LPD, au fost inițiate imediat terapii adecvate. Modalitățile de tratament (Tabelul 3) au inclus imunosupresoare în scădere (n = 16), doză mare de aciclovir (n = 12), interferon-α (n = 10), infuzie de imunoglobulină (IG) (n = 12), radiații (n = 2) Chimioterapie (n = 1), anticorp monoclonal anti-celule B (Rituxan, IDEC Pharmaceuticals Corporation, San Diego, CA, SUA) (n = 2) și infuzie de leucocite donatoare (n = 9). În ciuda combinației de îngrijire de susținere, EBV-LPD s-a dezvoltat rapid în majoritatea cazurilor. Cincisprezece din cei 18 pacienți cu EBV-LPD au murit, iar opt decese au fost atribuite direct EBV-LPD. Infecțiile (Aspergillus și CMV), recidivele, GVHD și insuficiența respiratorie au fost cauzele decesului pentru ceilalți șapte pacienți. Dintre acestea, patru au răspuns la tratamentul EBV-LPD. Timpul dintre dezvoltarea EBV-LPD și decesul de EBV a fost mai mic de 1 lună.
Unsprezece pacienți au primit cel puțin un DLI (Tabelul 4); Nouă dintre ei au primit DLI ca tratament pentru EBV-LPD. Trei pacienți au răspuns la tratamentul DLI (doi în remisie completă și unul în remisiune parțială), dar doar unul este un supraviețuitor pe termen lung. În special, doi pacienți care au primit DLI profilactic pentru a preveni recăderea malignității lor primare au dezvoltat EBV-LPD. EBV-LPD s-a dezvoltat la ambii pacienți la 15 luni (ziua +455 și ziua +569) după transplant. La momentul analizei, trei dintre pacienții cu EBV-LPD erau în viață, fără dovezi ale EBV-LPD.
Factori de risc pentru EBV-LPD
Au fost studiați patru factori de risc cunoscuți pentru EBV-LPD. Nu a existat nicio diferență semnificativă în ceea ce privește probabilitatea de a dezvolta EBV-LPD din cauza nepotrivirilor antigenice în direcția GVHD (P = 0,772), metodelor de epuizare a celulelor T (P = 0,416), numărul total de doze de ATG ( P = 0,385) și severitatea GVHD acută (P = 0,320). În plus, probabilitatea de a dezvolta EBV-LPD nu a fost statistic diferită în ceea ce privește pozitivitatea anticorpilor CMV (fie donator, fie primitor) decât pentru negativitatea anticorpilor CMV (atât donator, cât și primitor) (P = 0,966 ).
discuţie
LPD asociat EBV este o complicație bine documentată la gazdele imunocompromise primare și/sau secundare. Se raportează că BMT-urile identice cu HLA au o incidență relativ scăzută a EBV-LPD. Gross și colab. 8 a estimat un risc de LPD de 15,7% la pacienții cu nepotriviri HLA și depleții de celule T la 6 luni după transplant. În analiza sa, 76 de pacienți dintr-un total de 1.542 grefe alogene au primit grefe nepotrivite și celule T epuizate. Într-o analiză combinată IBMTR și Seattle a peste 18.000 de transplanturi, Curtis și colab. 12 au raportat o incidență cumulativă a LPD de 22,3% la pacienții cu mai mult de doi factori de risc cunoscuți.
Folosirea unui membru al familiei nepotrivite ca donator permite pacienților din practic orice grup etnic să aibă un BMT în timp util. Toți pacienții din acest studiu au fost HLA incompatibili cu donatorii lor. Cu toate acestea, o nepotrivire cu trei antigene nu a prezentat un risc semnificativ mai mare de EBV-LPD decât la pacienții care au primit una sau două grefe de donator antigen-nepotrivire (P = 0,772). Cauzele EBV-LPD la pacienții care au primit nepotriviri HLA nu sunt clar înțelese. Shapiro și colab. 7 a sugerat că stimularea cronică a antigenului și activarea endogenă a virusului sunt asociate cu EBV-LPD în setarea BMT nepotrivită.
Aglutinarea soia cu roșirea eritrocitelor, elutrierea și anticorpii monoclonali cu complement au fost toate folosite in vitro în transplanturile de piață pentru a produce diferite grade de depleție a celulelor T. Fiecare metodă de epuizare a celulelor T (mecanică, fizică sau chimică) epuizează diferite subpopulații de celule T de la transplantul de pe piață. Toate aceste metode au fost recunoscute ca factori de risc pentru dezvoltarea EBV-LPD. Cu toate acestea, s-a sugerat că epuizarea celulelor B, pe lângă metodele tradiționale de epuizare a celulelor T, previne LPD indusă de EBV în BMT alogenă nepotrivită. 18, 19 În experiența noastră, folosind doi anticorpi anti-celule T diferiți (OKT3-IgM și T10B9-IgG), a fost atins un nivel similar de epuizare a celulelor T în timp ce se mențin celulele B. Nu am observat o diferență semnificativă în incidența EBV-LPD între cele două metode. În viitor, poate fi important să se studieze diferite metode de epuizare a celulelor T, subgrupurile de celule T rămase (cum ar fi celulele T citotoxice) și nivelurile de celule B în grefa epuizată, și cu reconstituirea imunitară clinică și dezvoltarea EBV-LPD -Post pentru a corela -BMT.
Imunosupresia post-transplant contribuie, de asemenea, semnificativ la disfuncția celulelor T în perioada post-transplant. La centrul nostru, ATG (10 mg/kg/doză pentru 12 doze) a fost utilizat pentru profilaxia GVHD la toți pacienții post-transplant. Mulți pacienți au primit, de asemenea, ATG înainte de perfuzia de măduvă osoasă pentru a îmbunătăți transplantul. ATG a fost, de asemenea, utilizat ca terapie de a doua linie pentru tratarea GVHD. La pacienții cu transplant renal, Iwatsuki și colab. Douăzeci din trei din șapte pacienți care au primit mai mult de 15 doze de ATG comparativ cu niciunul dintre cei opt pacienți care au primit mai puțin de 15 doze de ATG. Numărul critic de doze de ATG administrate și relația acestora cu EBV-LPD la pacienții care au primit transplant nu au fost studiate cu atenție. Cu toate acestea, folosind un parametru similar, nu am putut găsi o diferență semnificativă în incidența EBV-LPD. Este posibil ca ATG să fie doar unul dintre numeroșii pași cheie în patogeneza disfuncției celulelor T și dezvoltarea EBV-LPD. Prin urmare, nu poate fi observată nicio legătură între cauză și efect numai după diferite doze de ATG.
GVHD poate fi o complicație fatală a BMT alogenă. Tratamentul GVHD acut cu imunosupresoare poate afecta în continuare restaurarea reglării imune a pacientului. Studiile 10, 12 au arătat că GVHD acut sever și tratamentul cu anti-CD3 atunci când a apărut disparitatea HLA au fost factori de risc importanți pentru EBV-LPD. În studiul actual, a fost raportat un risc scăzut de GVHD acut (probabilitatea de gradul II - IV a fost de 0,19), ceea ce este comparabil cu experiența cu transplanturi de frate identice cu HLA. Șase pacienți care au dezvoltat EBV-LPD au dezvoltat, de asemenea, GVHD. De asemenea, am observat o tendință către o incidență mai mare a EBV-LPD la pacienții cu GVHD de gradul II până la IV decât la pacienții cu sau fără GVHD de gradul I (10% față de 4,7%). O rată scăzută de GVHD severă permite reduceri continue ale medicamentelor imunosupresoare după transplant. Acest lucru ar fi putut compensa echilibrul altor factori de risc (epuizarea celulelor T, nepotrivirea antigenului și utilizarea ATG) și, comparativ cu alte rapoarte, a contribuit la incidența observată a EBV-LPD în populația noastră de pacienți cu risc ridicat. 8, 12
Noua dezvoltare a unui anticorp monoclonal anti-celule B s-a dovedit a fi eficientă în tratarea unor limfoame și, de asemenea, s-a dovedit a fi o abordare atractivă pentru tratarea LPD. 25, 26 Am folosit Rituxan ca tratament inițial la doi pacienți, dintre care unul era în remisie parțială. Cu un număr atât de mic de pacienți, este imposibil să se tragă o concluzie semnificativă. Cu toate acestea, eficacitatea clinică potențială în cazurile identificabile timpurii trebuie evaluată în continuare.
În timp ce studiul nostru reprezintă cea mai mare experiență cu un singur centru în EBV-LPD folosind o grefă deficitară a celulelor T nepotrivite, credem că dimensiunea eșantionului ne împiedică în continuare să analizăm tendința acestor factori de risc. Celălalt factor limitativ din acest studiu a fost rata scăzută a autopsiei (aproximativ 10%). În observația noastră, acest lucru a dus probabil la o subestimare a apariției reale a EBV-LPD. De asemenea, a fost interesant de remarcat faptul că UPN 307 a primit o grefă EBV negativă și s-a dezvoltat LPD la 4 luni după transplant. Nu ne-a fost clar dacă donatorul a trecut la pozitivitatea EBV la scurt timp după donarea măduvei.
În concluzie, donatorii alternativi combinați cu manipularea grefei pot oferi o opțiune imediată de tratament care depășește constrângerile etnice și de timp și se aplică pacienților care au nevoie de un transplant de măduvă osoasă. În acest studiu, am observat o incidență mai mică a tulburărilor limfoproliferative asociate EBV decât s-a menționat, deoarece toți pacienții au primit un regim intensiv de tratament imunosupresor pentru profilaxia GVHD și au fost prezenți toți factorii de risc cunoscuți. Patogeneza EBV-LPD este considerată multifactorială și nu este bine înțeleasă. Credem că prevenirea și controlul precoce al GVHD joacă un rol important în reducerea EBV-LPD, deoarece reduce la minimum administrarea prelungită a medicamentelor imunosupresoare. Imunoterapia de susținere (antivirală, IG) și/sau adoptivă (retragerea de la imunosupresoare, MAK anti-celule B, perfuzie limfocitară nespecifică și/sau specifică EBV) trebuie integrată în schema de tratament a acestei boli agresive și adesea fatale .