Tulburări congenitale în metabolismul lipoproteinelor SpringerLink

Tulburări congenitale ale metabolismului lipoproteinelor

rezumat

Abstract

Tulburările congenitale ale metabolismului lipoproteinelor, mai presus de toate hipercolesterolemia familială autozomală dominantă (FH), dovedesc rolul cauzal al concentrațiilor crescute de colesterol în dezvoltarea aterosclerozei. În practică, este important să separați tulburările primare, adică cauzate genetic, ale metabolismului lipidic de cele care rezultă din interacțiunea predispozițiilor genetice mai puțin penetrante cu factorii stilului de viață sau de bolile subiacente definite.

Progresele în diagnosticul molecular au facilitat detectarea hiperlipoproteinemiei primare (HLP). Această prezentare generală rezumă starea actuală a cunoștințelor privind patogeneza și diagnosticul HLP primar. Cele mai frecvente HLP secundare sunt tratate doar pe scurt. Opțiunile curente de tratament pot fi, de asemenea, menționate doar pe scurt.

Procedura de diagnostic

Diagnosticul diferențial al HLP se efectuează cu ajutorul testelor de laborator. Diagnosticul de bază constă în măsurarea colesterolului total, a trigliceridelor, colesterolului HDL („lipoproteine cu densitate ridicată”) (HDL-C) și colesterolului LDL („lipoproteine cu densitate mică”) (LDL-C). Dacă există antecedente familiale, poate fi inclusă măsurarea lipoproteinei (a) (Lpa [a]). Diagnosticul de bază este indicat la femeile cu vârsta peste 50 de ani și la bărbații cu vârsta peste 40 de ani, la copii dacă există ateroscleroză prematură sau tulburări ale metabolismului lipidic în familie și în orice moment la pacienții cu factori de risc cardiovascular sau boli [13, 57]. Astăzi, LDL-C este fie calculat din colesterolul total, trigliceride și HDL-C conform Friedewald [20], fie este determinat „direct”. Determinările „directe” ale LDL-C sunt cu greu superioare formulei Friedewald.

HLP secundar este mult mai frecvent decât HLP primar. Ele apar ca urmare a obezității, malnutriției, diabetului zaharat, consumului excesiv de alcool, sindromului nefrotic, insuficienței renale cronice, hipotiroidismului și utilizării medicamentelor (contraceptive, beta-blocante, diuretice, glucocorticoizi, retinoizi; Tab. 1 și 2). În cazul HLP secundar, trebuie să fie tratată cauza de bază. Dacă HLP secundar persistă, acesta trebuie tratat ca o formă primară.

Tulburările congenitale ale metabolismului lipidic trebuie luate în considerare la pacienții tineri cu concentrații de LDL-C peste 190 mg/dl (4,9 mmol/l) și/sau trigliceride peste 200 mg/dl (2,3 mmol/l), un HLP secundar poate fi exclus sau dacă rudele au și concentrații crescute de lipide sau infarct prematur. Apariția xanthelmasmei (nu foarte specifică), arcus lipoides sau xantome, precum și a afecțiunilor abdominale (afecțiuni pancreatice în chilomicronemia) vorbesc, de asemenea, în favoarea HLP primar.

Tulburări ale metabolismului colesterolului

Hipercolesterolemie familială autosomală dominantă

Aproximativ fiecare 250 de persoane din Germania suferă de un FH autosomal dominant [37]. FH este asociat cu o creștere a LDL în sânge și, de obicei, cu ateroscleroză progresivă - chiar dacă nu există alți factori de risc cardiovascular.

FH este definit ca o tulburare în defalcarea LDL. La 93% dintre cei afectați, mutațiile responsabile sunt în gena receptorului LDL (LDL-R; [27, 52, 54]), în 5% există mutații în domeniul legării receptorului apolipoproteinei B-100 (APOB-100; [45, 47]) și cu 2% mutații „câștig de funcție” ale PCSK9 („proprotein convertase subtilisin/kexin tip 9”; [1, 36, 68, 71, 72, 73]). PCSK9 este o protează care este implicată în defalcarea celulară a LDLR. Dacă prezintă o activitate crescută datorită modificărilor genetice („câștigul funcțional”), mai multe LDLR decât în mod normal sunt defalcate. Recent, mutațiile STAP1 („proteina adaptor 1 pentru transducerea semnalului”) au fost discutate ca fiind cauza FH (Tab. 3; [7]).

Între 5 și 10% din toți pacienții coronarieni cu vârsta sub 55 de ani au un FH heterozigot (heFH; [3, 7, 77]). LDL-C este crescut de aproximativ 2 ori sau mai mult la 190-350 mg/dl (5,2-9,1 mmol/l). La bărbații cu heFH, riscul de boală coronariană (CHD) este de 90% până la vârsta de 60 de ani, iar la femei de 40%. Aceasta corespunde unei creșteri de 12 până la 13 ori a riscului [3, 77] și o reducere a speranței de viață de aproximativ 15 ani. Jumătate din rudele de gradul I sunt, de asemenea, afectate. Pacienții cu hoFH au, de obicei, un LDL-C între 600 și 1000 mg/dl (15,5 și 25,9 mmol/l). CHD se manifestă adesea în primul deceniu de viață.

Indicația pentru un examen genetic poate fi făcută cu schema de puncte a rețelei olandeze de clinici de lipide [44, 78] (Tab. 4, www.fh-score.eu). Dintr-o valoare punctuală de 6, un sens genetic de examinare are sens. Varianta genetică responsabilă este apoi dovedită în peste 70% din cazuri [27].

Doar aproximativ o zecime din toți pacienții cu creșteri izolate ale LDL-C au de fapt FH. Diagnosticul diferențial este:

hipercolesterolemie recesivă autozomală (ARH),