Umwelt-online 12 1,4-dihidroxibenzen (hidrochinonă) - (nr. CAS 123-31-9) (1)
12. 1,4-dihidroxibenzen (hidrochinonă)
(Nr. CAS: 123-31-9)
(BArbBl. 3/97 p. 68)
Hidrochinona (HQ) este bine absorbită din tractul gastro-intestinal; absorbția prin piele a fost demonstrată la diferite specii și este de 1,6-2,5% din doza pe oră de timp de expunere pentru oameni [Bucks și colab. 1988]; Într-un studiu in vitro pe stratul cornos uman, a fost măsurată o rată de absorbție de 0,52 0,13 g/cm 2/h [Barber și colab. 1995]. Aproximativ 90% din excreția are loc rapid cu urina; numai aproximativ 3% din doză este excretată cu fecale. Pe lângă cantități mici de HQ nemodificat, în urină au fost detectate în principal glucuronide și sulfați.
Se presupune că mecanismul efectului genotoxic al HQ este autoxidarea HQ la p-benzoquinonă prin formarea intermediară a unui radical semiquinonă și reducerea enzimatică a p-benzoquinonei la radicalul semiquinonă [Greim 1994].
Într-un studiu mai recent, rata formării in vitro a hidrochinonei-glucuronide a fost determinată prin compararea fracțiilor de microsomi din ficatul șobolanilor, șoarecilor și oamenilor. Rata de formare a fost aproximativ comparabilă la om (0,191 (0,101-0,281) nmoli/mg proteină/min) și la șoareci (0,218 nmol/mg proteină/min), dar semnificativ mai mică la șobolani (0,077 nmoli/mg proteină/min) ). Pentru o expunere continuă la benzen de 1 ppm (corespunzător unui conținut de benzen din sânge de 0,01 µM), au fost calculate următoarele niveluri sanguine de hidrochinonă în starea de echilibru: oameni 6,66-31,44 nM; Mouse: 42,44 nM; Șobolan: 17,99 nM [Seaton și colab. 1995].
O multitudine de date sunt disponibile cu privire la efectele genotoxice ale sediului central (Tabelul 1). În testul Ames, HQ este negativ cu și fără mixul S9, cu doar câteva excepții. Un rezultat pozitiv a fost obținut cu tulpina TA 1535 fără amestec S9. Rezultate pozitive au fost obținute în toate testele pe celule de mamifere in vitro (mutații genetice, aberații cromozomiale, deteriorarea ADN-ului).
Un studiu in vitro mai recent [Dobo & Eastmond 1994] confirmă faptul că HQ duce la ruperea cromozomilor și pierderi de cromozomi în celulele V 79. Toate testele in vivo efectuate până în prezent pentru mutagenitate punctuală au fost negative (testul spotului de blană, testul letal recesiv pe Drosophila). În unele sisteme de testare pentru deteriorarea cromozomului sau ADN-ului sau tulburări ale ciclului celular, atât după administrarea intravenoasă (aberații cromozomiale/celule germinale, test micronucleic/măduvă osoasă, inhibarea ciclului celular/celule germinale, hiperploidie/celule germinale), cât și după administrare orală (test micronucleic/măduvă osoasă, ADN -Parte un singur fir
Produsele ADN au fost in vitro cu sisteme de celule izolate din țesuturi din diferite specii cu activitate peroxidazică, cum ar fi glanda Zymbal [Reddy și colab. 1989] și măduva osoasă [Greim 1994; Pathak și colab. 1995] detectat. Într-un experiment in vivo pe șobolani femele după 10 săptămâni de administrare orală de 500 mg/kg greutate corporală/zi (în 5 zile pe săptămână; în a 4-a săptămână, din cauza toxicității severe, a fost redus la 200 mg/kg greutate corporală/zi) formarea slabă a aductului ADN este prezentată în glanda Zimbal, dar nu și în alte organe precum rinichiul, ficatul, măduva osoasă sau glanda mamară; cu toate acestea, aductele nu au fost identice cu cele obținute în condiții in vitro [Reddy și colab. 1989]. În schimb, administrarea ip de benzen la șoareci (2 x 440 mg/kg greutate corporală/zi, 1-7 zile) a condus la aceleași 3 aducturi ADN în măduva osoasă ca tratamentul măduvei osoase de șoarece in vitro cu HQ (250 µM; 24 de ore) [Pathak și colab. 1995].
Sensibilitatea mai mică a măduvei osoase a șobolanilor la hidrochinonă se datorează probabil și conținutului de glutation care este de două ori mai mare decât cel al șoarecelui și creșterii de 28 de ori a activității chinonei reductazei în celulele stromale ale șobolanilor [Zhu și colab. 1995].
În general, studiile disponibile indică faptul că efectul clastogen al HQ este deosebit de important in vivo. Vătămarea cromozomială se datorează probabil formării radicalilor reactivi de oxigen; pierderile cromozomiale sunt aparent cauzate de alte mecanisme, de ex. cauzată de o defecțiune a aparatului axului (legarea de proteinele cromozomiale, cum ar fi tubulina).
Atât studiile pe termen scurt, cât și pe termen lung sunt disponibile cu privire la efectele cancerigene ale HQ.
În studiile doctorale de inițiere, HQ nu prezintă niciun potențial de promovare a tumorii sau doar un potențial foarte slab: în unele cazuri, HQ suprimă și dezvoltarea tumorii cauzată de inițiator. În testul focarelor hepatice după inițierea cu DEN, HQ duce din ce în ce mai mult la focare GGT pozitive [Greim 1994].
Două studii mai recente despre șobolani și șoareci cu gavaj sau administrare în furaje sunt disponibile pentru studii pe termen lung.
Există încă unele studii mai vechi, în mare parte insuficient documentate, care nu îndeplinesc cerințele actuale:
Într-un studiu de hrănire din 1953 pe 10 șobolani tineri Sprague Dawley/sex și doză (doză: 0; 0,1; 0,5 sau 1,0% HQ în hrană timp de 103 săptămâni (corespunzător la aproximativ 66-660 mg/kg greutate corporală/zi) numai în prima lună a experimentului de la 0,5% HQ în furaj până la o scădere temporară a greutății corporale. Examinările hematologice și histopatologice la sfârșitul experimentului au fost fără rezultate [Greim 1994].
Într-un alt studiu de hrănire [Lehman și colab. 1951] fiecare grup de 12-18 șobolani/doză a primit alimente cu un conținut HQ de 0 sau 0,125-2,0% (aprox. 80-1330 mg/kg greutate corporală/zi) pentru o perioadă de 2 ani. Creșterea în greutate corporală în primele 6 luni și rata de supraviețuire după 2 ani au fost comparabile cu controalele din toate grupurile. Doar la animalele din grupul de 2% au existat semne ale unei incidențe crescute a ulcerațiilor gastrointestinale și a tumorilor renale (fără detalii).
Tratamentul a 6 șobolani Sprague-Dawley masculi cu 0,029% HQ în dietă (aproximativ 20 mg/kg greutate corporală/zi) timp de 9 luni, urmat de o perioadă de observație de două luni cu o dietă fără HQ, nu a dus la ciroză hepatică sau tumori hepatice [ Miller & Miller 1948].
Tratamentul a 14 șobolani adulți timp de 9 săptămâni cu 5% HQ în dietă (aproximativ 3300 mg/kg greutate corporală/zi) a dus la pierderea severă în greutate (46%) și la anemie aplastică combinată cu atrofia organelor care formează sânge. S-au constatat, de asemenea, atrofia ficatului, splinei, țesutului adipos și a mușchilor, precum și ulcerații superficiale și sângerări ale mucoasei gastrice; Nu s-au produs tumori (Greim 1994). Implantarea unei pelete de colesterol de 10 mg cu un conținut HQ de 20% în vezica șoarecelui (2 mg HQ/animal; aproximativ 100 mg/kg greutate corporală) efectuată după 25 de săptămâni Incidența carcinomului vezicii urinare a fost de 6/19 (32%); la animalele de control (aplicarea unei pelete de colesterol fără HQ) rata carcinomului vezicii urinare a fost de 5/77 (6,5%) și incidența combinată a carcinomului vezicii urinare și Papiloame în 9/77 (12%) [Greim 1994].
Tratamentul oral de 80 de săptămâni al câinilor tineri cu HQ (16 mg/kg greutate corporală/zi, 80 săptămâni; 1,6 mg/kg greutate corporală/zi, 31 săptămâni urmat de 40 mg/kg greutate corporală/zi pentru alte 49 de săptămâni) și Tratamentul câinilor adulți cu HQ (100 mg/kg greutate corporală/zi pe cale orală) timp de 26 de săptămâni nu a avut niciun efect [Carlson & Brewer 1953].
Există 3 studii de cohortă asupra persoanelor expuse profesional la sediul central. În toate cele 3 studii nu au existat dovezi ale unui efect cancerigen al HQ. Valoarea informativă a studiilor este, însă, foarte limitată din cauza perioadei insuficiente de observație (10 sau 15 ani) și a numărului insuficient de cohorte [Greim 1994].
Degetele de la picior sau topite ale membrelor posterioare și ale rinichilor lipsă au fost, de asemenea, găsite cu o incidență scăzută de 667 mg/kg și mai mult (fără detalii). Acest studiu furnizează astfel indicații ale unui efect embriotoxic al HQ în intervalul care nu este încă matern toxic [Kavlock 1990]. Cu toate acestea, deoarece celelalte studii toxicologice asupra reproducerii nu au evidențiat nicio indicație a unor astfel de malformații, aceste constatări nu sunt considerate relevante pentru evaluare.
Administrarea de gâfâi de 300 mg HQ/kg greutate corporală/zi în zilele 6-15 de gestație a dus la ușoare semne de toxicitate maternă la șobolanii CD (creșterea în greutate corporală și consumul de alimente scăzut) și la o greutate medie fetală ușor redusă. Dintre parametrii toxicologici de reproducere examinați, doar numărul de variații ale coloanei vertebrale fetale a fost semnificativ crescut. Celelalte doze testate (30 sau 100 mg/kg greutate corporală/zi) nu au avut niciun efect [Greim 1994].
Într-un studiu de 2 generații, 30 de șobolani Sprague-Dawley/sex, doză și generație au primit 0 zilnic; 15; 50 sau 150 mg HQ/kg greutate corporală cu tubul stomacal timp de cel puțin 10 săptămâni. Mai mulți părinți F0 și F1 din grupul de 150 mg/kg și un părinte F0 din grupul de 50 mg/kg au dezvoltat tremurături după administrare. Tratamentul HQ nu a avut nicio influență asupra parametrilor toxici pentru reproducere [Greim 1994].
Administrarea HQ prin gavaj din a 6-a până în a 18-a zi de gestație (uciderea în a 30-a zi de gestație) a dus la toxicitate maternă la iepuri de la 75 mg/kg în sus (reducerea consumului de alimente și pierderea în greutate corporală; semnificativă doar la 150 mg/kg KGW). Incidența malformațiilor externe și a malformațiilor scheletice și viscerale și a variațiilor descendenților nu a diferit semnificativ de valorile martor. Doar în grupul de 150 mg/kg au fost examinați 3/125 fetuți din 2/15 litere, o microoftalmie și incidența defectelor coloanei vertebrale și a coastelor, precum și modificările osului hioid a fost ușor, dar nu a crescut semnificativ. Cea mai mică doză de 25 mg/kg greutate corporală/zi nu a avut niciun efect la baraje sau descendenți.
În acest studiu, efectele embriotoxice slabe apar doar în intervalul toxic matern. Într-un experiment preliminar pentru a determina doza, decesele au avut loc la o doză de 300 mg/kg greutate corporală/zi [Murphy et al. 1992].
În testul letal dominant pe șobolani CD masculi, administrarea a 30-300 mg HQ/kg greutate corporală/zi (5 zile/săptămână, 10 săptămâni) cu tubul gastric nu a condus la modificări ale parametrilor toxici pentru căile respiratorii [Greim 1994].
Administrarea de 0,003 sau 0,3% HQ în hrană (aproximativ 2 sau 200 mg/kg greutate corporală/zi) timp de 10 zile înainte de fertilizare nu a avut niciun efect asupra parametrilor toxici pentru reproducere la șobolani [Ames și colab. 1965].
Nu au apărut simptome toxice externe la 10 șobolani fertilizați cărora li s-au administrat în total 500 mg HQ împreună cu alimentele în timpul sarcinii (uciși la 22 de zile după fertilizare). La examinarea uterului, cel puțin o resorbție a fost găsită la toate animalele și 26,8% din toate implantările s-au încheiat cu resorbția. Dintre cele 126 de animale de control, doar 40,8% au prezentat cel puțin o resorbție și un total de 10,6% din toate implantările au fost resorbite [Telford și colab. 1962].
Administrarea dermică a 54; 210 sau 810 mg HQ/kg greutate corporală/zi de la a șasea până la a 19-a zi de gestație pe 20 de șobolani/doză nu au dus la rezultate pozitive la necropsie [CTFA 1980].