Urmărirea pacientului după monitorizarea transplantului de inimă și adaptarea imunosupresiei -
rezumat
Transplantul rămâne cea mai bună opțiune de tratament pentru insuficiența cardiacă în stadiul final astăzi. Cu toate acestea, rezultate bune pot fi obținute numai cu o monitorizare atentă a pacientului, în special în ceea ce privește imunosupresia acestuia. Imunosupresia inițială este de obicei o combinație a unui inhibitor al calcineurinei (ciclosporina A sau tacrolimus), un agent antiproliferativ și steroizi. Aceste medicamente sunt completate de inhibitori mTOR, o clasă mai nouă de imunosupresoare. Acest articol trece în revistă imunosupresia actuală după transplantul de inimă și posibilele adaptări, în funcție de situația particulară a fiecărui pacient, luând în considerare noile opțiuni oferite de farmacologia actuală.
Introducere
Răspuns imun după transplant
Activarea celulelor T joacă un rol central în inițierea răspunsului imun care duce la respingerea transplantului alogen, iar majoritatea imunosupresoarelor utilizate în transplant vizează una dintre căile de activare ale acestor celule. Practic, celulele T primitoare sunt capabile să recunoască moleculele străine din organul transplantat atunci când intră în contact cu celule care prezintă antigen (APC) care le expun acestora. Apoi urmează o cascadă de reacții care vor transforma o celulă T „în repaus” într-o celulă T „activată”. Funcția principală a limfocitelor T activate este apoi de a secreta citokine (de exemplu: IL-2) care își vor amplifica propria reacție și vor declanșa răspunsul efectiv al respingerii, adică activarea monocitelor și limfocitelor Citotoxic T (respingere celulară), activarea limfocitelor B cu producerea de anticorpi direcționați împotriva antigenelor grefei (respingere umorală), sau uneori activarea T și B (respingere mixtă, celulară și umorală). 3
Limfocitul t, principala țintă a imunosupresiei
Acum este bine stabilit că o celulă T trebuie stimulată de cel puțin trei mecanisme diferite pentru a fi activate (Figura 1). 4 Primul semnal este situat la nivelul interacțiunii dintre APC și receptorul celulelor T. Este necesară costimulare (antigen independent) pentru a activa căile de transducție care vor permite exprimarea genelor IL -2 și a receptorului acestuia (semnalul 2) ). Dintre aceste căi, cea mai cunoscută este cea a calcineurinei care poate fi inhibată de ciclosporină (CsA) și tacrolimus. Apoi, interacțiunea dintre IL-2 și receptorul său (semnalul 3) va activa mTOR (ținta mamiferică a rapamicinei), o enzimă cheie în procesele de diviziune celulară. Această enzimă poate fi blocată eficient de sirolimus (SRL) și everolimus (EVRL), două molecule care fac acum parte din arsenalul imunosupresoarelor. În cele din urmă, la fel ca orice celulă de divizare, limfocitul T sintetizează noi fire de ADN, care pot fi blocate de azatioprină (AZA) și acid micofenolic (MPA), doi agenți antiproliferativi.
Imunosupresia după transplantul de inimă
Tratament de inducție
La fel ca multe centre de transplant de inimă, am adoptat o strategie de imunosupresie care începe cu terapia de inducție. 1 Conceptual, ideea este de a induce imunosupresie intensă și rapidă în faza incipientă a transplantului, atunci când răspunsul imun este cel mai puternic, rezultând posibil o imunomodulare pe termen mai lung. 5,6 Această strategie ajută, de asemenea, să întârzie introducerea substanțelor nefrotoxice, cum ar fi inhibitorii de calcineurină, și să permită funcționarea rinichilor mai mult timp pentru recuperare după transplant. 7 La CHUV, terapia de inducție se efectuează prin perfuzie zilnică de anticorpi policlonali antitimocitari (timoglobulină), în primele trei zile, adăugată la terapia cu corticosteroizi cu doze mari.
Terapia de inducție a transplantului de inimă (cu timoglobulină sau basiliximab, un anticorp monoclonal împotriva receptorului IL-2) nu este utilizată de toți centrele. Dacă se demonstrează că reduce incidența respingerii celulare în primul an 8, acest lucru poate fi cu prețul unei anumite creșteri a episoadelor infecțioase și a unei posibile creșteri a incidenței neoplasmelor pe termen mai lung, în special a limfoamelor. 5,6 Cu toate acestea, acest tratament nu este contestat la pacienții hiperimunizați cu risc crescut de respingere (de exemplu: imunizarea după transfuzii sau sarcină). 2.9
Terapia de întreținere
Scopul imunosupresiei de întreținere este de a realiza un echilibru optim între gazdă și grefă pentru a minimiza atât riscul de respingere, cât și riscul de infecție sau cancer. La fel ca în majoritatea programelor de transplant de inimă de astăzi, terapia noastră de întreținere de bază constă dintr-o combinație triplă a unui inhibitor de calcineurină (CNI) cu un agent antiproliferativ și prednison. Alte molecule sunt acum disponibile și această schemă poate fi adaptată individual în funcție de efectele secundare asociate cu fiecare substanță sau în urma altor complicații, cum ar fi apariția unor respingeri repetate sau apariția bolilor coronariene ale grefei (echivalent cu respingerea cronică) sau neoplazie.
Inhibitori ai calcineurinei (CNI)
Introdusă clinic la începutul anilor 1980, ciclosporina A (CsA) a revoluționat transplantul de organe. Până în prezent, acesta rămâne, împreună cu tacrolimus, piatra de temelie a terapiei imunosupresoare în transplantul de inimă. 2,10 Mecanismul de acțiune al acestor doi agenți constă în blocarea, parțial, a producției de citokine (în special IL-2) de către limfocitele T prin blocarea activității calcineurinei, o fosfatază al cărei rol este de a defosforila NFAT (factorul nuclear celulelor T activate), un factor cheie pentru transcrierea genelor care codifică aceste citokine (figura 1).
În 1997, analiza registrului Studiului de transplant colaborativ, care a inclus peste 16.000 de transplanturi de inimă efectuate în 104 centre între 1985 și 1994, a demonstrat superioritatea tratamentelor bazate pe CsA și a stabilit baza dietelor combinate. Supraviețuirea grefei s-a îmbunătățit foarte mult pentru a ajunge la peste 80% la un an. 11
Principalul dezavantaj al utilizării CsA astăzi rămâne toxicitatea sa. Efectele sale secundare apar în principal la rinichi, cu o creștere treptată a creatininei la 83% dintre pacienți la un an de la transplant și la necesitatea terapiei de substituție la mai mult de 10% dintre pacienții cu transplant la zece ani de la transplant. 12 În ceea ce privește calitatea vieții, tremurăturile sunt relativ frecvente și pot fi deranjante, deși răspund în general la o reducere a dozei de tratament.
Alternativa la CsA în grupul CNI este tacrolimus, un CNI mai recent dezvoltat (anii 1990). Ca și în cazul transplantului de rinichi, mai multe studii prospective randomizate recente au comparat efectele celor doi agenți în transplantul de inimă (Tabelul 1). 13,14 Foarte recent, o meta-analiză a reunit date din șapte studii controlate randomizat, inclusiv 885 de pacienți. 15 În ciuda reducerii riscului de respingere cu 39% la șase luni și 31% la un an cu tacrolimus, acest medicament nu oferă un beneficiu clar asupra mortalității. De asemenea, nu oferă niciun beneficiu asupra incidenței neoplaziei sau a insuficienței renale care necesită dializă. La nivel metabolic, riscul apariției diabetului este mai mare cu tacrolimus decât cu CsA (RR 1,65, p = 0,003), ceea ce poate crește susceptibilitatea la infecții și alte complicații. 16