Utilizarea anterioară a rosiglitazonei la diabetici de tip 2

Rezultatele studiului ADOPT

La pacienții cu diabet zaharat de tip 2 netratat anterior, timpul până la eșecul tratamentului a fost semnificativ întârziat atunci când i s-a administrat rosiglitazonă comparativ cu metformina sau glibenclamida: după 5 ani, incidența cumulativă a eșecului tratamentului a fost de 15%, când s-a administrat metformină sau glibenclamidă a fost de 21% și 34%. Rezultatele studiului ADOPT au fost prezentate la Congresul 19 al Federației Internaționale a Diabetului (IDF) din Cape Town în decembrie 2006 și publicate în același timp în New England Journal of Medicine. Cu această ocazie, GlaxoSmithKline a invitat la o conferință de presă la Frankfurt.

fundal

Riscul special al pacienților cu diabet zaharat de tip 2, în special din cauza deteriorării vaselor de sânge, devine din ce în ce mai recunoscut. Cifrele și comparațiile contribuie, de asemenea, la acest lucru, care arată, de exemplu, speranța de viață uneori mai mică a diabeticilor de tip 2 comparativ cu pacienții cu anumite tipuri de cancer. Riscul de evenimente vasculare la cei afectați este deja crescut înainte ca boala să devină manifestă. Prevenirea manifestării și progresiei bolii evidente câștigă din ce în ce mai multă importanță. Rolul stilului de viață nu poate fi subliniat suficient de des în acest context. Doar în al doilea rând trebuie luat în considerare un tratament medicamentos, deși până acum a lipsit o abordare cuprinzătoare a tratamentului cauzal. Scopul unor studii ample este, prin urmare, de a determina care medicamente antidiabetice orale au un efect deosebit de benefic asupra manifestării și progresiei acestei deraieri a metabolismului zahărului din sânge.

Recent s-a demonstrat că riscul apariției diabetului zaharat de tip 2 la persoanele cu toleranță redusă la glucoză poate fi redus prin administrarea tiazolidinedionei rosiglitazonă (DREAM = Evaluarea reducerii diabetului cu medicamente cu ramipril și rosiglitazonă). Dar ce se poate face pentru a preveni progresia ulterioară atunci când boala este manifestă? Cum pot fi contracarate creșterea eșecului celulelor beta prezentate în UKPDS și deteriorarea constantă a controlului glicemiei, chiar și cu terapia antidiabetică?

Din nou, trebuie menționate beneficiile schimbării stilului de viață. Are un efect pozitiv asupra rezistenței la insulină, dar are puțină influență asupra tulburărilor de secreție de insulină. Prin urmare, ar fi de dorit măsuri terapeutice care conduc la menținerea și/sau restabilirea funcției celulei beta/a masei celulei beta. Din grupul de substanțe active aprobate în prezent pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2, tiazolidindionele pot duce la o îmbunătățire a funcției celulelor beta, pe lângă efectul descris asupra rezistenței la insulină prin stimularea subtipului gamma al receptorului activat al proliferatorului peroxizomal (PPAR) -γ).

Studiu ADOPT: proiectarea studiului

Într-un studiu de grup paralel multicentric, randomizat și dublu-orb, eficacitatea tiazolidinedionei rosiglitazonă (Avandia®) în controlul pe termen lung al zahărului din sânge a fost examinată în comparație cu cea a monoterapiei cu metformină sau glibenclamidă (ADOPT = Un studiu privind progresia rezultatului diabetului).

Au fost incluși peste 4.300 de pacienți (Tab. 1) cărora li s-a diagnosticat diabet zaharat de tip 2 nu mai mult de 3 ani în urmă, dar care nu primiseră încă niciun tratament antidiabetic. După o fază de run-in de 4 săptămâni, în care toți pacienții au primit placebo, au fost tratați cu unul dintre următoarele medicamente de studiu:

Rosiglitazonă în doză inițială de 4 mg/zi (n = 1.441)
Metformin la o doză inițială de 500 mg/zi (n = 1.454)
Glibenclamidă în doză inițială de 2,5 mg/zi (n = 1.456)

Doza celor trei agenți antidiabetici orali ar putea fi crescută la doza zilnică maximă permisă (rosiglitazonă = de 2 ori 4 mg/zi; metformină = de 2 ori 1 g/zi; glibenclamidă = de 2 ori 7,5 mg/zi); acest lucru a fost necesar atunci când nivelul de zahăr din sânge în post a fost ≥ 140 mg/dl. Reducerea dozelor a fost posibilă atunci când au apărut evenimente adverse (de exemplu, hipoglicemie).

Obiectivul principal a fost timpul până la eșecul monoterapiei cu rosiglitazonă, metformină sau glibenclamidă, definită ca o valoare a glicemiei la jeun> 180 mg/dl cu teste repetate după cel puțin 6 săptămâni de terapie la doza maximă tolerată în fiecare caz. Obiectivele secundare au inclus timpul până când nivelul glicemiei în jeun a crescut la> 140 mg/dl după teste repetate după cel puțin 6 săptămâni de terapie la doza maximă tolerată, valoarea HbA1c, sensibilitatea la insulină și funcția celulelor beta (HOMA = homeostazie evaluarea modelului) și greutatea corporală. Pacienții au fost tratați pentru o mediană de 4 ani.

Rezultate

Studiul a fost finalizat de 63% dintre pacienții din grupul cu rosiglitazonă și 62% și 56% dintre pacienții din grupul cu metformină și, respectiv, cu glibenclamidă. Cel mai frecvent motiv pentru întreruperea studiului a fost evenimentele adverse, acest motiv fiind semnificativ mai frecvent în grupul cu glibenclamidă decât în grupul cu rosiglitazonă.

Analiza Kaplan-Meier a arătat că, după 5 ani de tratament cu rosiglitazonă, rata eșecului tratamentului a fost semnificativ mai mică decât în cazul tratamentului cu metformină sau glibenclamidă (Fig. 1): în comparație cu tratamentul cu metformină, riscul eșecului tratamentului a fost redus cu Relativ 32% pentru terapia cu rosiglitazonă, comparativ cu administrarea de glibenclamidă, reducerea riscului a fost relativ de 63% (p 140 mg/dl în fiecare caz. Valoarea HbA1c a scăzut în primele 6 luni de tratament în toate cele trei brațe de studiu, dar apoi a crescut încet din nou. cel mai puternic din grupul glibenclamidă (Fig. 2).

Sensibilitatea la insulină a crescut cel mai mult în grupul cu rosiglitazonă (Fig. 2). Funcția celulei beta a scăzut în toate cele trei grupuri de studiu, dar cel mai puțin în grupul cu rosiglitazonă (Fig. 2).

După tratamentul cu rosiglitazonă, pacienții au câștigat greutate semnificativă pe o perioadă de 5 ani, cu o medie de 4,8 kg (interval de încredere 95% [IÎ 95%] 4,3-5,3). Creșterea în greutate a fost semnificativă în comparație cu terapia cu glibenclamidă sau metformină (p 2 ani