Utilizarea metforminei în terapia sterilității în sindromul ovarian polichistic - PDF
Clinica Spitalului Universitar Ulm pentru ginecologie și obstetrică Director: profesor Dr. med. R. Kreienberg Secția Endocrinologie ginecologică și medicină a reproducerii Șef: Profesor Dr. med. J. Weiss Utilizarea metforminei în terapia sterilității în sindromul ovarelor polichistice Disertație pentru obținerea titlului de doctor în medicină de la Facultatea de Medicină a Universității din Ulm Ziad Atassi Hamburg 2007
Decan interimar: Prof. Dr. Klaus Michael Debatin 1. Raportor: dna prof. Dr. C. Brucker Raportor 2: Prof. Dr. Ziua doctoratului H. Schreiber: 19 iunie 2008
Dragilor mei părinți și dragei mele soții
Cuprins Capitol Desemnare Pagina Cuprins Abrevieri . I III 1 Introducere 1 1.1 Definiția și semnificația sterilității . 1 1.2 Terapia sterilității cu gonadotropine . 1 1.3 Sindromul ovarului polichistic (SOP). 2 1.4 Probleme și obiective ale lucrării 7 2 Pacienți și metode 9 2.1 Pacienți 9 2.2 Cursul studiului. 11 2.3 Colectarea datelor . 15 2.4 Aplicația etică . 16 2.5 Analize statistice. 16 3 rezultate. 18 3.1 doza recfsh . 18 3.2 Durata stimulării . 20 3.3 Măsurători corporale și tensiunea arterială. 21 3.4 Evaluări endocrinologice 33 3.5 Lipoproteine serice, lipide și colesterol . 48 3.6 Glucoză 57 3.7 Rezistență la insulină. 59 4 Discuție 62 4.1 Sindromul PCO și rolul insulinei. 62 4.2 Hiperandrogenemia mediată de insulină. 62 I.
4.3 Metformina în terapia de sterilitate pentru sindromul ovarului polichistic - posibile întrebări: 4.4 Utilizarea metforminei în tratamentul sindromului ovarului polichistic - constatări anterioare 4.5 Evaluarea propriilor rezultate - Referință la literatură 63 64 68 4.6 Metformina în sarcină 70 4.7 Concluzii și perspective 70 5 Rezumat. 74 6 Literatură. 75 II
Abrevieri IMC DHEAS DBP FSH HDL LDL hmg HOMA IGF IU IVF LH NNR PCO PCOS SBP SHBG VNTR n GnRH recfsh FIA ASC T/H ECLIA RIA IGF ADH IUI Bodymassindex Dihydroepiandrosterone-Sulfatul diastolică Blood Pressure stimulare foliculară lipoprotein de înaltă densitate Lipopausen-Sulfatul-Menstrual-Densitate Lipopormrotein de înaltă densitate Lipopormrotein de înaltă densitate Lipopormrotein de înaltă densitate lipoprotein-Stimulating Gonadotropină Evaluarea modelului de homeostazie Unitatea internațională a factorului de creștere a insulinei Fertilizare in vitro Hormon luteinizant Cortex suprarenal Ovarele polichistice Sindromul ovarian polichistic Sindromul ovarian sistolic Presiunea arterială sexuală Globulină care leagă hormonii Număr variabil tandem repetă Numărul de hormoni care eliberează gonadotropină Curbă FSH recombinantă Test imunologic Radioimunotestul insulinei ca factor de creștere Hormon antidiuretic Inseminare intrauterină III
În timp ce nivelurile de LH sunt crescute, nivelurile de FSH rămân neschimbate sau chiar scăzute. Potrivit lui Yen, raportul anormal LH/FSH duce la un defect al maturității foliculului și la hiperplazie stromală cu constatarea maximă a hiperandrogenemiei și anovulației. Rezultatul este producția permanentă de estrogen prin conversia periferică din androstendionă, care provine din ovare și glandele suprarenale. Un nivel crescut de estrogen în ser indică de obicei originea extraglandulară a estrogenului la femeile cu sindromul ovarului polichistic (10). Această supraproducție de estrogen crește sensibilitatea hipofizei la GnRH și determină scăderea nivelului de FSH. Potrivit lui Yen, acest lucru închide cercul vicios al sindromului PCO (75). Figura 1 prezintă acest proces complex al dezvoltării sindromului PCO din nou sub formă de diagramă. Inhibina este considerată responsabilă ca o cauză suplimentară a nivelurilor prea mici de FSH (11), a căror anchetă nu a făcut parte din studiu. Al 4-lea
Sensibilitate hipofizară pentru GnRH LH (frecvență de secreție; amplitudine) FSH Nivel crescut de estrogen Țesut adipos periferic Estrogeni androgenici Ovar Producție de androgeni Aromatizare legată de FSH Andrezie foliculară indusă de androgen Creșterea nivelului de androgeni a glandei suprarenale Fig.1: Fiziopatologia sindromului ovarului polichistic, PCO: polyc LH: Hormon luteinizant, GnRH: Hormon care eliberează gonadotropină) 5
Scopul aici este de a afla în ce măsură terapia de stimulare cu gonadotropine poate fi îmbunătățită prin pre-tratament sau prin tratament simultan cu metformină. În studiul de față, a fost investigată influența tratamentului cu metformină asupra cursului de stimulare atunci când se utilizează recfsh și asupra parametrilor hormonali și metabolici la pacienții cu sterilitate cu sindrom de ovar polichistic. Deoarece numărul participanților este limitat, este un studiu pilot. A 8-a
Tabelul 1: Profilul pacientului la începutul studiului, colectiv total (n) 16 Vârsta medie (în ani) 28,7 Vârsta menstruală medie 12,6 Tratamentul anterior cu sterilitate 9 Sarcinile anterioare 3 IMC mediu 30,4 Numărul IMC> 27 7 Numărul de hirsutism 4 Numărul de oligomenoree 9 Numărul de amenoree 2 Numărul altor patologii ciclice 4 Număr de testosteron total> 0,86 ng/ml 2 Număr de SHBG 3,1 ng/ml 3 Hiperinsulinemie 0 Număr de ovare polichistice determinate sonografic 16 (legenda: IMC = indicele de masă corporală (kg/m²); T = testosteron total; SHBG = Globulină care leagă hormonul sexual) 2.2 Cursul studiului 2.2.1 Diagnostic Înainte de începerea studiului, pacienții selectați pentru studiu au fost informați în detaliu cu privire la scopul și evoluția studiului, precum și cu privire la orice efecte secundare ale metforminei. Întrebările generale anamnestice despre ciclul menstrual, bolile anterioare, operațiile și sarcinile, precum și întrebările despre administrarea medicamentelor au primit deja răspuns în timpul perioadei obișnuite de 10.
Valorile insulinei au fost măsurate folosind testul imunologic de fluorescență (FIA). A fost efectuată o dublă determinare pentru fiecare valoare, astfel încât imprecizia maximă permisă de 8 pg/ml a fost considerată o indicație a faptului că a avut loc ovulația. Odată cu determinarea nivelului de progesteron, ar putea fi diagnosticată și o insuficiență a corpului galben. În conversația ulterioară, orice efecte secundare ale metforminei și starea generală au fost evaluate și documentate. Al 12-lea
2.2.5. Terapia de stimulare cu FSH recombinant (recfsh) Dacă nu s-a produs ovulație în decurs de 35 de zile de la administrarea metforminei sau placebo, terapia de stimulare cu FSH recombinant (recfsh) a fost începută în a 35-a zi. Această procedură este, de asemenea, prezentată schematic în Figura 2. Pacienții primeau inițial 75 de unități internaționale (UI) zilnic. După 14 zile, dacă stimularea nu a reușit, rata a crescut cu 75 UI pe săptămână până la ovulație. IUI sau raportul sexual programat a avut loc apoi la timp. Administrarea de metformină sau placebo a continuat neschimbată în timpul terapiei de stimulare cu recfsh. Dacă sarcina nu a rezultat, aceeași schemă a fost repetată. Au fost efectuate maximum 3 cicluri. Terapia cu metformin nu trebuie să depășească o perioadă de 6 luni în condiții de studiu. Metformin 3 x 500 mg/zi sau placebo Fără ovulație: Stimularea începe cu 75 UI recfsh zilnic, ziua 0 35 max. 6 luni 14
Spre deosebire de rezultatele dozei recfsh, diferența dintre cele două grupuri nu a fost semnificativă statistic în ceea ce privește durata stimulării. O investigație corespunzătoare a dozei recfsh necesare și a duratei stimulării a arătat că zonele statistice marginale și valorile medii diferă considerabil între grupul de droguri și grupul de control. Valorile P asociate din analiza de confirmare pentru grupul cu metformină au arătat o valoare de 0,05 pentru doza recfsh, dar arată că nu există nicio semnificație aici. (Tabelul 2) Tabelul 2. Analiza descriptivă și confirmativă pentru fiecare grup placebo și metformină Min P25 Mediană P75 Max media P recfsh (UI) Metformină 600 830 825 970 1050 870