Zona de valabilitate Centrul tumoral gepag-elisabethinen Centrul pentru boli tumorale OKL BHS Linz KH
1 Neoplasme neuroendocrine ale sistemului gastroenteropancreatic GEP-NEN Medical pregătit de: Verificat de: Aviz tehnic: OA Dr. Uwe Fröschl (OKL Eli); OA Dr. Josef König (OKL Eli); OA Dr. Wolfgang Ulbrich (SR); Prim. Dr. Josef Dierneder (OKL Eli); OA Dr. Ratislav Synak (SK VB) OA Dr. Michael Girschikofsky (OKL ELi); Prim. Dr. Johannes Andel (SR); Prim. Univ. Prof. Dr. Reinhold Függer (OKL Eli); Prim. Dr. Peter Panholzer (SK VB); Prim. Prof. univ. Dr. Werner Langsteger (OKL BHS); FA Dr. Ulrich Popper (OKL BHS) OA Dr. Uwe Fröschl ngruppe Protocol v Revision v Aceasta este o bază pentru diagnostic și terapie în cadrul organizațiilor enumerate și nu pretinde a fi completă. În plus, standardele de calitate stabilite de societățile profesionale respective trebuie incluse în conformitate cu stadiul tehnicii. Pagina 1 din 44
7 2.1.1 Compararea clasificărilor OMS 1980/2000/2010 ale NEN ale sistemului gastroenteropancreatic Clasificarea OMS din 2017 și clasificarea PanNEN-urilor Pagina 7 din 44
8 2.1.3 Clasificarea OMS 2017: Tumori ale organelor endocrine (pancreas) Această clasificare se aplică în prezent pancreasului, dar merită luată în considerare aplicarea acesteia și la celelalte GEP/s. 2.2 Observații preliminare privind diagnosticul de GEP-NEN Fiecare examinare cu privire la o neoplazie neuroendocrină ar trebui, de asemenea, completată în ceea ce privește apariția în contextul unei boli ereditare. Vezi capitolul 4.2. Caracteristici speciale ale diagnosticului pentru bolile de gradul 3 În cazul unei examinări PET, trebuie solicitat un FDG-PET pentru toate NEN-urile nediferențiate. Markerii tumorali respectivi sunt suplimentați cu enolază neuron-specifică (NSE). Pagina 8 din 44
9 3 Planul de tratament Cheia schemelor de flux VK. Controlul progresului Enterocroma ECLom ca Om = gastrinom NEN.Neoplazie neuroendocrină.Tumora neuroendocrină = G1 + G2 NEC.Carcinom neuroendocrin = G3 PRRT. Analogi IFN.Interferon PD.Bolie progresivă 3.1 Planul de tratament pentru neoplasmele neuroendocrine ale stomacului Diagnosticele neoplasmelor neuroendocrine ale stomacului Simptome cheie Nu există sau puține simptome cu NEN mici Sângerări în turme mai mari Simptome de anemie pernicioasă, dacă există Sindrom carcinoid: o Flush o Edem o Lacrimare Astmul o Diareea Sistematică: Caracteristicile clinico-patologice ale neoplasmelor gastrice neuroendocrine Pagina 9 din 44
10 Examinare de laborator Laborator intern de rutină (sodiu, potasiu, calciu, fosfat, creatinină, glucoză, albumină, bilirubină, GOT, GPT, GGT, AP, LDH, CK; număr de sânge; TSH) Gastrină Cromogranină A Celulă antiparetală AK Factor anti-intrinsec AK Analiza secreției acide Proceduri tehnice neinvazive Torace cu raze X în 2 planuri Test funcție pulmonară CT torace + CT abdomen 68-Ga-Dotatoc-PET (-CT) Ecocardiogramă cu producere de serotonină. Tumori Proceduri tehnice invazive Endosonografie Esofagogastroduodenoscopie o Biopsii ale celor mai mari polipi o 2 biopsii din antrum o 4 biopsii din fundus o 2 biopsii din corpus gastric Pagina 10 din 44
11 Clasificarea stomacului NEN pagina 11 din 44
12 3.1.2 Procedura pentru neoplaziile neuroendocrine ale stomacului, M Schema de îngrijire de urmărire pentru stomacul NEN pagina 12 din 44
13 3.2 Planul de tratament pentru neoplaziile neuroendocrine ale duodenului Diagnosticul neoplaziilor neuroendocrine ale duodenului Simptome cheie Nici un simptom sau puține simptome în NEN mici Ulcere recurente în gastrinom Steatoree, situație metabolică diabetică, colecistolitiază în somatostatinom Sindrom dispinos edemememozemememozememozemememozemozemozemozoz Astm o Diaree Diagnostic Istorie Examinare clinică Examinare de laborator o Laborator intern de rutină (sodiu, potasiu, calciu, fosfat, creatinină, glucoză, albumină, bilirubină, GOT, GPT, GGT, AP, LDH, CK; număr de sânge; TSH) o Gastrină o Cromogranină A. Proceduri tehnice Rö-torace în 2 nivele Sonografie abdominală superioară Esofagogastroduodenoscopie Endosonografie CT sau RMN In-111-Octreotid-Scintigrafie (Octreoscan) 68-Ga-Dotatoc-PET (-CT) (opțional) Ecocardiogramă cu producere de serotonină. Tumori pagina 13 din 44
14 NEN clasificare duoden pagina 14 din 44
15 3.2.2 Procedura pentru neoplazia neuroendocrină a duodenului, M0 1, luând în considerare vârsta, boala concomitentă, cinetica progresiei Procedura pentru neoplazia neuroendocrină a duodenului - gastrinom pagina 15 din 44
16 3.2.4 Schema de urmărire a duodenului NEN - nefuncțională Schema de urmărire a gastrinomului duoden NEN Pagina 16 din 44
17 3.3 Plan de tratament pentru neoplasmele neuroendocrine ale pancreasului Diagnosticul neoplasmelor neuroendocrine ale pancreasului Simptome cheie Fără simptome cu tumori nefuncționale Simptome ca și în cazul colestazei cu icter, prurit Simptome cheie cu tumori funcționale (vezi 4.1 Sindromul pancreatic funcțional, insulinom, hipoglicemie în repaus alimentar, o carcinom) VIPoma: sindrom WDHH (diaree apoasă, hipokaliemie) o Gastrinom: recurență. Ulcere, diaree o Glucagonoma (eritem necrolitic migrator) o Somatostatinom (tulburare de toleranță la glucoză, colelitiază, diaree) Sistematică Tumori nefuncționale o Tumori funcționale 50 (aproximativ. (aprox. 25%) o gastrinom (aprox. 15%) o glucagonomă o vipom o tumoră producătoare de somatostatină o tumoră producătoare de serotonină Diagnostic anamneză examen clinic examen de laborator o laborator intern de rutină (sodiu, potasiu, calciu, fosfat, creatinină, glucoză, Albumină, bilirubină, GOT, GPT, GGT, AP, LDH, CK; sânge bi ld; TSH) o gastrină o cromogranină A o insulină o peptidă o pro-insulină o VIP o glucagon o calcitonină o polipeptidă pancreatică (PP) o somatostatină o dacă este necesar test de post pagina 17 din 44
18 proceduri tehnice torace cu raze X în 2 planuri Sonografie abdominală superioară Endosonografie CT sau RM ecocardiogramă cu tumori producătoare de serotonină Scintigrafie in-111-octreotide (Octreoscan) 68-Ga-Dotatoc-PET (-CT) (opțional) Dacă este necesar angiografie cu calciu -Stimularea și recoltarea sângelui transhepatic Diagnostice suplimentare pentru Va Sindromul de hipersecreție (NEN funcțional) Def.: În acest subgrup de NEN, accentul clinic se pune pe efectul hormonal ca urmare a supra-secreției hormonale patologice, care este, de asemenea, baza clasificării respective. Se aplică și regulile clasificării TNM. Diagnosticul adecvat trebuie efectuat dacă există suspiciune clinică de activitate hormonală. Tipul tumorii Hormon Clinic Localizare Diagnostic Rata metastazelor Gastrinom Gastrină Ulceră, diaree Pancreas, gastrină duodenică, test secretină 60-90% Insulinom Insulină Hipoglicemie Pancreas Insulină, C-peptidă, proinsulină, testul foamei 10% VIPom VIP Diaree Glucagon Glucagon Glucagon Glucagon Glucagon Glucagon Glucagon Glucagon% Glucagon Eritem necrolitic pancreas glucagon Eritem necrolitic pancreas glucagon Pagina 18 din 44
19 Clasificarea pancreasului NEN pagina 19 din 44
20 3.3.3 Procedura pentru neoplaziile neuroendocrine ale pancreasului, Gastrinom funcțional, bine diferențiat: vezi și gastrodomul duodenului a) Generalități: apare mai ales în triunghiul gastrinomului (triunghiul delimitat de duodenomul caputului/corpului frontierei pancreasului și ficatului), apare sporadic sau în combinație cu MEN-1 (20-30%), apare în 3 forme: 1) gastrinom asociat cu gastrită atrofică (fără supraproducție acidă) 2) sindrom Zollinger-Ellison 3) sporadic b) tablou clinic: supraproducție gastrină => PUD (ulcer peptic boală) și GERD (boala de reflux gastroesofagian) c) Diagnostic: o Test gastric de post cu rupere PPI + pH stomac 10x + test secretină pH și BAO o Laborator: Cromogranină A, PTH, Ca, prolactină o Endoscopie (inclusiv PE și ph-metrie) și endosonografie pagina 20 din 44
23 3.3.4 Procedura pentru neoplaziile neuroendocrine ale pancreasului, nefuncționale, slab diferențiate (= G3 NEC,> 55%) Procedura pentru neoplaziile neuroendocrine ale pancreasului, nefuncționale, bine diferențiate (= G1/G2 -) pagina 23 din 44
24 3.3.6 Procedura pentru pancreasul nefuncțional NEN, metastazat Pagina 24 din 44
25 3.3.7 Schema de urmărire a pancreasului NEN 3.4 Planul de tratament pentru neoplasmele neuroendocrine, intestinul subțire și apendicele Diagnosticul neoplasmelor neuroendocrine, intestinul subțire și apendicele Simptome cheie Durere abdominală intermitentă Simptome de stenoză (NEN nefuncțională) Sindrom carcinoid (NEN funcțional) o Flush, diaree, Apendicele jejunului distal (cel mai frecvent) Adesea multicentric Pagina 25 din 44
26 Diagnostic Anamneză Examinare clinică Examinare de laborator o Laborator intern de rutină (sodiu, potasiu, calciu, fosfat, creatinină, glucoză, albumină, bilirubină, GOT, GPT, GGT, AP, LDH, CK; număr de sânge; TSH) o Cromogranină A sau Serotonină o 5- Acid hidroxindol acetic în urină de 24 de ore Preclasificare clinică de laborator o Activ endocrin vs. endocrin inactiv Proceduri tehnice neinvazive Torace cu raze X în 2 planuri Test funcțional pulmonar CT toracic In-111-Octreotid-Scintigraphie (Octreoscan) 68-Ga-Dotatoc-PET (-CT) Ecocardiogramă Sonografie abdominală superioară CT abdomen sau abdomen MRT Proceduri tehnice invazive Coloscopie MR- Sellink capsula endoscopie Peșteră: În cazul proceselor hormon-active, proceduri tehnice invazive numai după pretratare pentru a evita o criză carcinoidă! Pagina 26 din 44
27 Clasificarea intestinului subțire NEN Pagina 27 din 44
28 Clasificare NEN Anexă Pagina 28 din 44
29 3.4.2 Procedură Anexa-NEN, M0 Recomandări ale S2k-: În cazul carcinoidului cu celule calice localizate (GCC), trebuie efectuată o hemicolectomie dreaptă. GCC metastatic la distanță trebuie tratat în același mod ca și cancerul colorectal. În cazul GCC peritoneal metastatic (carcinoid cu celule calicice), trebuie avută în vedere o intervenție chirurgicală citoreductivă cu peritonectomie, adnectomie și HIPEC dacă se poate realiza o rezecție R0 sau R1. Pagina 29 din 44
30 3.4.3 Procedură midgut-nen, procedură metastatică Intestin subțire și colon-NEN, M0 pagina 30 din 44
31 3.4.5 Schema de îngrijire de urmărire pentru intestinul subțire NEN și apendicele pagina 31 din 44
32 3.5 Planul de tratament pentru neoplasmele neuroendocrine Colon și rect Diagnosticul neoplasmelor neuroendocrine Simptome cheie Obstrucție Schimbarea obiceiurilor intestinale Sângerare Durere Anemie Localizarea tumorii în principal în rect Diagnostic Istorie Examinare clinică Examinare de laborator o Laborator intern de rutină o Cromogranină A o acid uric-polipeptidă 5-polipeptidă invazivă Toracele cu raze X în 2 planuri o Testul funcției pulmonare CT toracele In-111-Octreotid-Scintigrafie (Octreoscan) 68-Ga-Dotatoc-PET (-CT) (opțional) Ecocardiogramă în cazul tumorilor producătoare de serotonină Sonografie abdominală superioară CT abdomen sau MRT abdomen Proceduri tehnice invazive Coloscopie Endosonografie/Ecografie rectală Pagina 32 din 44
33 Clasificarea colonului NEN și a rectului NEN Pagina 33 din 44
40 TERAPIA SISTEMULUI Urmăriți și așteptați Indicarea Primum nihil nocere Câștig de timp Condiții preliminare, G1 Sarcină tumorală scăzută Creștere lentă a tumorii Vârstă înaintată Stare bună de performanță Comorbidități multiple Cerere pacient Bioterapie: SSA ± IFN Indicarea controlului simptomelor în sindromul carcinoid Stabilizarea tumorii în tumorile foarte diferențiate cu sarcină tumorală scăzută/2 indicele de proliferare scăzut, G1 (SSA) OCTREOTID-LAR: PFS: 14,3 mo i, OS: 84,7 mo. ii PROMID - Studiu LANREOTID-LAR: PFS: 32,8 luni iii doza de aplicare a substanței durata acțiunii octreotid sc μg/die, 2-4x/6h octreotid-LAR în mg/lună 4 săptămâni lanreotide-LA în mg/2 săptămâni 2 săptămâni Lanreotid-Autogel sc mg/lună 4 săptămâni Interferon (IFN) substanță Aplicare Doză Durată de acțiune Interferon-α2A sc 3-9 MU la fiecare 2 zile seara interferon-α2B s.c. 3-9 MU la fiecare 2 zile seara PEG-IFN (în evaluare) s.c μg 1x/săptămână inhibarea triptofan hidroxilazei TELOTRISTAT ETIL (Xermelo) iv indicație terapie-sindrom carcinoid refractar substanță aplicare doză durata acțiunii TELOTRISTAT ETIL (Xermelo) p.o. 250 mg, de 3 ori pe zi timp de 11 ore timp de înjumătățire, pagina 40 din 44
41 Indicație de chimioterapie, G2, absorbție SSTR progresiv scăzută, G3 + Ki-67> 10% și 55% CISPLATIN + ETOPOSID (CE) (Moertel și colab., 1991) vii PFS: 8 luni, OS: 19 luni doză de substanță pe zi Soluție purtătoare Aplicare Durata perfuziei 1-3 ETOPOSID 130 mg/m² NaCl 0,9% iv 60 min CISPLATIN 45 mg/m² NaCI 0,9% i.v. Repetare 60 min: indicarea zilei 29 gastric-nec pagina 41 din 44
42 CISPLATIN + IRINOTECAN (Okita și colab., 2011) viii PFS: 7 luni, OS: 22 luni zi doză substanță purtător soluție aplicare durata perfuziei 1 CISPLATIN 80 mg/m² i.v. 120 min IRINOTECAN 70 mg/m² i.v. Repetare 90 min: indicarea zilei 29 NEC, G3 + Ki-67> 55% a doua linie după ETOPOSID + CISPLATIN - eșec 5-FU + LEUCOVORIN + IRINOTECAN (FOLFIRI) (Hentic și colab., 2012) ix PFS: 4 luni, SO: 18 luni zi doză substanță purtător soluție durata de perfuzie 1 IRINOTECAN 180 mg/m² iv 1 LEUCOVORIN 400 mg/m² i.v. 1 5-FU, bolus 400 mg/m² i.v. Bolus 1 5-FU, c.i mg/m² i.v. Repetarea a 46 de ore: Ziua 15 Indicație de terapie țintită, G1-2 a doua linie după SSA a treia linie după SSA + chimioterapie - boală progresivă a eșecului EVEROLIMUS (Afinitor) RADIANT 4 - Trial x PFS: 11 luni zi aplicare doză de substanță terapie continuă EVEROLIMUS 10 mg po SUNITINIB (Sutent) xi PFS: 11,4 mo, OS: n.r. Aplicarea pe zi a dozei de substanță terapie pe termen lung SUNITINIB 37,5 mg p.o. Pagina 42 din 44