3.5 Markeri tumorali ai melanomului malign
Prezentare generală a conținutului:
Markerii tumorali sunt molecule a căror calitate și cantitate de expresie sunt asociate cu o boală malignă. Acestea sunt în mare parte proteine, mai rar carbohidrați sau lipide, care sunt exprimate chiar de celulele tumorale sau de alte tipuri de celule sub influența celulelor tumorale. Prin urmare, markerii tumorali sunt în primul rând rezistenți la celule/țesuturi, dar sunt de asemenea eliberați activ în spațiul intercelular sau eliberați prin dezintegrarea celulelor. Prin urmare, majoritatea markerilor tumorali pot fi detectați în fluidele corpului, cum ar fi sângele periferic sau urina, ceea ce le face ușor accesibile și măsurabile în mod repetat în scopuri de diagnostic.
Markerii tumorali pot fi utilizați în scopuri diferite. Un marker tumoral ideal ar trebui să fie util pentru screening, stabilirea unui diagnostic, evaluarea prognosticului și monitorizarea progresiei unei afecțiuni maligne. Markerul trebuie să fie măsurabil cu cât mai puțin efort posibil și cu rezultate repetabile. Cantitatea de expresie ar trebui să se coreleze cu sarcina tumorală a pacientului. Markerul tumoral ar trebui să fie specific pentru o anumită entitate tumorală și nu sau numai într-o mică măsură exprimat în condiții fiziologice.
Moleculele marker din ser, plasmă sau urină sunt cele mai potrivite pentru determinări repetate. Serul, în special, a fost examinat pe larg pentru identificarea potențialelor molecule de marker ale melanomului în ultimii ani. Până în prezent există două molecule de proteine, S100-β și MIA, care s-au stabilit ca buni markeri tumorali serologici pentru melanom. Acești doi markeri vor fi discutați mai detaliat mai jos. Mai mult, sunt tratate moleculele marker care sunt încă în stadiul experimental.
De atunci, determinarea concentrației S100-β în ser s-a dovedit a fi un bun indicator al sarcinii tumorale, progresiei bolii și răspunsului la tratament la pacienții cu melanom malign metastatic [Guo HB 1995] [Hauschild A 1999a]. S100-β din ser a reușit să se stabilească drept cel mai frecvent marker tumoral pentru melanomul malign.
Fig.3.18: Markeri tumorali ai melanomului malign: S100-β, tirozinază și activitate inhibitoare a melanomului (MIA).
Concentrația serică a S100-β se corelează cu masa tumorală prezentă în corpul pacientului [Ghanem G 2001]. Prin urmare, o creștere a valorii serice peste intervalul normal poate fi utilizată ca un bun indicator al creșterii tumorii. Astfel, determinarea S100-β în ser este adecvată în special pentru detectarea precoce a recidivei la pacienții cu melanom fără tumori clinic [Juriul CS 2000]. Mai mult, S100-β poate fi utilizat pentru a urmări progresia bolii pacienților metastatici la distanță sub terapie [Hauschild A 1999b]. Un răspuns la terapie și reducerea asociată a masei tumorale ar fi în consecință însoțite de o scădere a concentrației serice de S100-β; o lipsă de răspuns la terapie și creșterea tumorală rezultată este adesea asociată cu o creștere suplimentară a valorii serice a S100-β. Datorită masei tumorale foarte scăzute a unui pacient în stadiul tumorii primare, concentrația serică de S100-β nu este nici adecvată pentru screening-ul sau diagnosticarea tumorilor primare, nici pentru diferențierea între nevus și melanom. La acești pacienți, concentrația serică de S100-β este, de obicei, în intervalul normal.
Valoarea S100-β ca marker prognostic în melanomul malign este scăzută. Datorită corelației sale cu sarcina tumorală a pacientului, concentrația serică de S100-β este asociată cu supraviețuirea globală a pacienților cu melanom metastatic purtător de tumori [Hauschild A 1999a]. Pentru pacienții fără tumori, de exemplu pacienții după îndepărtarea chirurgicală a metastazelor ganglionare, nu există nicio corelație între concentrația serică S100-β și supraviețuirea globală sau fără recidive [Hauschild A 1999a].
Un alt marker seric bine studiat al melanomului malign este activitatea inhibitoare a melanomului (MIA). Proteina a putut fi detectată pentru prima dată în 1989 în supernatantul de cultură celulară al unei linii celulare de melanom [Bogdahn U 1989] și s-a dovedit ulterior a fi importantă pentru aderența celulelor și metastaze [Blesch A 1994] (vezi Fig. 3.18). Spre deosebire de S100-β, MIA este exprimată predominant de celulele melanomului - și doar într-o mică măsură de melanocite. Mai mult, expresia MIA este mai puțin răspândită decât cea a S100-β și a fost detectată doar în celulele cartilajului din țesuturile normale examinate până acum [Dietz UH 1996].
Studiile inițiale ale nivelurilor serice de MIA la pacienții cu melanom au arătat o corelație clară între concentrația serică și stadiul bolii [Bosserhoff AK 1997]. Spre deosebire de S100-β, s-au găsit valori serice crescute pentru MIA chiar și la pacienții din stadiul tumorii primare (13% în stadiul I, 23% în stadiul II), care au fost asociate cu o probabilitate crescută de progresie la acești pacienți [Bosserhoff AK 1997]. Pe baza acestor rezultate, sa sugerat că MIA, spre deosebire de S100-β, ar putea fi util ca marker de prognostic pentru pacienții cu melanom non-metastatic fără tumori. Cu toate acestea, studii ulterioare au arătat că MIA nu oferă niciun avantaj față de S100-β ca indice de prognostic pentru acest grup de pacienți [Stahlecker J 2000]. Chiar și pentru pacienții metastatici îndepărtați, cu sarcini tumorale uneori mari, MIA nu a fost superioară S100-β ca marker seric al progresiei bolii. Mai degrabă, s-ar putea arăta că S100-β ca marker prognostic a avut cea mai mare valoare predictivă pentru acest grup de pacienți [Deichmann M 1999].
Un kit de testare comercială în format ELISA este disponibil pentru determinarea MIA în serul pacientului (MIA ELISA, Roche Diagnostics, Basel, Elveția), care este aprobat numai în scopuri de cercetare. Valoarea limită este dată de producător ca 8,80 ng/ml. În utilizarea clinică, determinarea concentrației serice a MIA este mult mai puțin frecventă decât cea a S100-β. Procedura pentru creșterea valorilor serice MIA este analogă cu cea descrisă pentru S100-β (a se vedea secțiunea 3.5.2).
Fiind cea mai importantă enzimă stimulatoare cardiace în sinteza melaninei, tirozinaza este exprimată atât în melanocite, cât și în celulele melanomului (vezi Fig. 3.18). Lucrările inițiale privind măsurarea activității tirozinazei în ser au arătat valori crescute pentru pacienții cu melanom malign comparativ cu subiecții sănătoși [Sonesson B 1995]. Cu toate acestea, metoda sa dovedit a fi complexă și dificil de standardizat, motiv pentru care această abordare nu a fost urmărită în continuare ca potențial marker tumoral pentru melanomul malign.
3.5.5 Discuții și perspective
Pe scurt, se poate afirma că nu există în prezent niciun marker tumoral disponibil pentru melanomul malign care ar fi la fel de util pentru cerințele de screening, diagnostic, evaluarea prognosticului și monitorizare de urmărire.
Conform cunoștințelor actuale, S100-β din ser este cel mai potrivit marker pentru monitorizarea progresului pacienților cu melanom. O valoare serică obținută în momentul diagnosticului primar poate servi ca valoare de referință pentru întregul curs ulterior al bolii la pacient și este astfel adecvată pentru detectarea precoce a unei recidive tumorale. În contextul diagnosticului de urmărire a tumorii la pacienții cu o tumoare primară cu o adâncime de penetrare mai mare de 1,0 mm (stadiile I - II), în prezent se recomandă determinarea concentrației serice S100-β la intervale anuale; după apariția unei metastaze a ganglionilor limfatici (stadiul III), aceste intervale trebuie scurtate la 3 luni [Garbe C 2003]. La pacienții aflați în stadiul metastatic îndepărtat (stadiul IV), determinarea S100-β în ser poate fi utilizată pentru a evalua succesul măsurilor terapeutice. Frecvența măsurătorilor depinde de evoluția clinică individuală a fiecărui pacient.
MIA este utilizat mai rar din cauza lipsei aprobării pentru utilizare clinică și a echivalenței sale cu S100-β. La fel ca S100-β, MIA este, de asemenea, dovedit a fi un bun parametru de progresie pentru recunoașterea unei creșteri a sarcinii tumorale, dar fără relevanță prognostică pentru pacienții fără tumori. Numai pentru pacienții metastatici îndepărtați, ambii markeri serici au prezentat o valoare predictivă similară pentru supraviețuirea globală a pacientului, în funcție de corelația lor cu sarcina tumorală. Cu toate acestea, la acest grup de pacienți, sarcina tumorală și, prin urmare, probabilitatea de supraviețuire pot fi determinate la fel de bine în conformitate cu rezultatele recente ale studiului, folosind proteine serice nespecifice, cum ar fi lactatul dehidrogenază (LDH) sau proteina C-reactivă (CRP) [Banfalvi T 2002] [Deichmann M 1999] [Deichmann M 2004].
Markerii serici nou investigați cu valoare prognostică care au fost găsiți în contextul studiilor clinice nu au fost încă utilizați în diagnosticul pacientului. În special, ar trebui menționați aici factori angiogeni precum VEGF sau bFGF [Ugurel S 2001a], interleukinele și receptorii acestora, de exemplu sIL-2R, IL-6 sau IL-8 [Deichmann M 2000] [Mouawad R 1996] [Ugurel S 2001b] [Vuoristo MS 2001], proteine de reglare a apoptozei, cum ar fi sFas/CD95 [Ugurel S 2001b], de adeziune celulară, cum ar fi sICAM-1 [Vuoristo MS 2001] și forme solubile ale moleculelor HLA, cum ar fi sHLA-DR [Rebmann V 2002]. Metoda recent dezvoltată de analiză comparativă a profilurilor proteomice create din probe de ser folosind metode spectrometrice de masă este în prezent încă în faza experimentală atunci când este aplicată pe materialul pacientului. Această tehnică ar putea avea un impact major asupra căutării de markeri predictivi în viitor.